Immunologie

1. Immunologie

2. Introduction L’immunologie est la science étudiant le système immunitaire. Bien qu’on puisse penser que le système immunitaire soit relativement simple à étudier, c’est en réalité un système très complexe. Ce système est basé sur la reconnaissance du soi, et du non-soi. Lorsque le non-soi est détecté, le système immunitaire tente de neutraliser et d’éliminer l’agent ou l’organisme repéré.

3. SIDA

4. SIDA : une maladie nouvelle Avant les années 70, le SIDA était une maladie inconnue, du moins en Europe. Le SIDA est une IST (Infection Sexuellement Transmissible) L’acronyme SIDA signifie Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise. On utilise ce terme aux derniers stades de la maladie causée par le VIH (Virus de l’Immunodéficience humaine)

5. Origines ? Bien que l’origine du VIH ne soit pas exactement connue, il semblerait qu’il dérive d’autres virus semblables, tels que le VIS – Virus de l’Immunodéficience Simienne (singe) – ou le VIF, sa version « félins ». La phylogénétique indique que le virus descend du VIS.

6. VIH : transmission Le SIDA est une IST. Il existe 3 moyens de transmission. La plus courante est la transmission par voie sexuelle. Elle peut se produire pendant un rapport non protégé. Le second moyen d’être infecté est par la voie sanguine. Les drogués (seringues), les transfusés, hémophiles ou encore les médecins sont les plus exposés. Enfin, le dernier est la transmission de la mère à l’enfant, pendant les semaines précédant la parturition, lors de l’accouchement, ou de l’allaitement.

7. Carte d’identité du VIH Le VIH est un retrovirus. Taille : environ 100nm Il dispose d’une enveloppe lipidique, ce qui en fait un virus enveloppé. Forme : schématiquement sphérique A l’intérieur de la capside : 2 brins d’ARN identiques, et 3 protéines indispensables : une transcriptase inverse, une intégrase et une protéase (bien que celle-ci soit à l’extérieur de la capside, elle reste à l’intérieur d’une matrice protéique englobant la capside)

8. Schéma du VIH

9. Mécanisme d’action Le VIH est capable de pénétrer dans les cellules présentant un récepteur spécifique à leur surface, appelé CD4 (Cluster de Différenciation 4) et quelques autres récepteurs minoritaires. Pour cela, il se lie à celui-ci grâce aux protéines de son enveloppe, plus particulièrement gp120. Peu de cellules présentent le récepteur CD4, comparativement au nombre de cellule totale d’un organisme humain (de l’ordre de dizaines de milliers de milliards). Les cellules présentant le CD4 font partie du système immunitaire : les lymphocytes T4, les monocytes et les macrophages l’expriment entre autres.

10. Mécanisme d’action Une fois dans la cellule, l’ARN, ainsi que l’intégrase et la transcriptase inverse sont libres. La transcriptase inverse se charge alors de traduire l’ARN en ADN. Pour ce faire, elle va commencer par traduire un brin d’ARN en ADN à polarité négative. Puis, elle dégradera l’ARN, ne gardant que de courtes séquences riches en purines. A partir de ces séquences, la transcriptase inverse va amorcer la création du brin complémentaire, jusqu’à l’obtention d’une double hélice d’ADN. La transcriptase inverse a un fort taux d’erreur. Ce qui pourrait être un désavantage (production de virus défectifs) est en fait un très gros avantage du virus : il mute constamment, même au sein d’un même organisme.

11. Mécanisme d’action Une fois l’ADN double brin obtenu, c’est au tour de l’intégrase d’entrer en jeu. Cet enzyme à la particularité de pouvoir intégrer une molécule d’ADN dans le génome de l’hôte. L’intégration est hasardeuse : il n’y a pas de place spécifiquement choisie.

12. Mécanisme d’action Une fois l’intégration complétée, on assiste à une vaste dissémination du virus dans l’organisme. Celui-ci continue d’infecter toutes les cellules qu’il rencontre et de s’intégrer dans leur génome. On estime qu’environ 10 milliards de virions sont produits par jour et à 5 milliards la destructions de lymphocytes T4.

13. Phase de la maladie : primo-infection L’infection par le VIH peut passer inaperçue dans environ la moitié des cas. Dans les cas où elle ne l’est pas, les symptomes sont similaires à la mononucléose infectieuse, ou plus simplement, à une « petite grippe ». Très souvent : fatigue, adénopathies Souvent : rash, signes méningés (céphalées, vomissements, rachialgie, raideur de la nuque, photophobie et photophobie)

14. Phase de la maladie : asymptomatique Après la primo-infection et ses symptomes, suit une phase asymptomatique. Le malade n’est « plus malade ». Le taux de lymphocytes T4 dans le sang, est en baisse constante après environ 3 mois. Le système immunitaire compense, au début, en s’hyperactivant, mais il n’est pas capable de compenser suffisamment. Cette phase dure entre 5 et 10 ans, en moyenne. Le taux d’anticorps commence à chuter, caractérisant l’atteinte du système immunitaire. De nouveaux acteurs de l’immunité apparaissent : les lymphocytes T8, ou Tc. Ces lymphocytes sont dits cytotoxiques. Ils sont capables de détruire les cellules infectées par le VIH. Malheureusement, ils ne permettent pas aux défenses immunitaires de reprendre le dessus.

15. Lymphocyte T cytotoxique : « Le baiser de la mort »

16. Phase de la maladie : symptomatique mineure Après la phase asymptomatique, il suit une phase caractérisée par des symptômes généralisés. Cette phase débute avec le déclin du taux de lymphocytes T4 en dessous de 200 ppm (200 T4/mm3). Le taux d’anticorps continue de chuter. Cette phase est caractérisée par un amaigrissement, des adénopathies (>1cm), des diarrhées persistantes, une fièvre chronique, et parfois par l’extension d’un herpès préexistant, ou par l’apparition d’une candidose buccale

17. Phase de la maladie : SIDA Le système immunitaire est sévèrement atteint. Le taux de lymphocytes T4 chute. Le système immunitaire n’est plus aussi effectif qu’au début de la maladie et le taux d’anticorps circulants est bas. Certains anticorps sont indétectables, leur niveau étant trop bas. On assiste au déploiement chronique de maladies opportunistes ou de cancers presque toujours caractéristiques Maladies opportunistes : bactériennes (tuberculose, pneumonies, septicémies), parasitaires (dues à des protozoaires : toxoplasmose, leishmaniose …), fongiques (candidose, cryptococcose, pénicilliose), et virales (CMV, HSV, HZV) Cancers : sarcome de Kaposi, lymphomes et carcinomes

18. Prévalence des maladies opportunistes Source: Perriëns J, Clinical aspects of HIV-related opportunistic diseases in Africa: tuberculosis and candidiasis. Université de Gand, 1994.Source: Perriëns J, Clinical aspects of HIV-related opportunistic diseases in Africa: tuberculosis and candidiasis. Université de Gand, 1994.

19. « Test VIH » En première intention, c’est-à-dire lorsqu’on se présente pour faire une analyse sanguine, on utilise une combinaison de test ELISA. Pour écarter au maximum les erreurs, on utilise 2 tests différents, fabriqués par 2 entreprises différentes. Le but est d’avoir une sensibilité optimale.

20. ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay Le but est de trouver des anticorps dirigés contre le VIH. Pour cela, on fixe des antigènes, des parties du virus sur une petite cuve en plastique. Puis, on introduit le sérum à tester. Il faut ensuite trouver un moyen pour pouvoir savoir si des anticorps se sont liés aux antigènes. On utilise donc un second anticorps, anti-anticorps humains, lié à une enzyme qui va transformer un substrat incolore, qu’on aura ajouté, en un produit coloré.

21. ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay

22. « Test HIV »

23. Western-Blot C’est aussi une technique immunologique visant à détecter les anticorps anti-VIH. Pour cela, on commence par séparer à l’aide d’une éléctrophorèse toutes les protéines contenues dans le sérum, on les transfère sur une membrane, puis on met cette membrane en contact avec des anticorps dirigés contre les anticorps du VIH, eux même liés à une enzyme. Il suffit alors d’apporter un substrat spécifique de l’enzyme pour qu’elle le transforme en un produit coloré.

24. Western-Blot Un sérum est considéré comme positif lorsqu’on peut voir 2 bandes sur les 3 caractéristiques d’anticorps dirigés contre les protéines d’enveloppe du VIH (selon les critères de ce test). Quels sont, selon ces critères, les patients infectés, et les patients sains ?

25. Les processus immunitaires mis en jeu - Généralisation

26. Système immunitaire Immunité : capacité à résister, à limiter le développement, à se débarrasser d’une maladie après avoir été infecté par un agent étranger (bactéries, champignons, virus, parasites). Système immunitaire : ensemble de tissus et de cellules participant à la réponse immunitaire de l’organisme. Il est divisé en deux parties interliées : le système immunitaire à médiation cellulaire, et le système immunitaire à médiation humorale.

27. Immunité innée / Acquise On distingue également deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité acquise. L’immunité innée est une immunité naturelle. Elle est assurée par des cellules phagocytaires, les processus inflamatoires, et par les barrières naturelles. L’immunité acquis implique une sécrétion d’anticorps.

28. Médiation cellulaire / humorale La réponse immunitaire à médiation cellulaire est véhiculée par certaines cellules du système immunitaire, comme par exemple les lymphocytes T8 La réponse immunitaire à médiation humorale est véhiculée par certaines cellules du système immunitaire ainsi que par les anticorps. L’organisme choisit à chaque « agression » quelle voie il va privilégier.

29. Immunité innée

30. Barrières anatomiques et physiologiques Pour pénétrer dans notre organisme, l’agent pathogène doit passer plusieurs barrières anatomiques ou physiologiques. Parmi celles-ci, on regroupe : les muqueuses, la peau, l’acidité gastrique, la température corporelle, ainsi que certains produits chimiques sécrétés par le corps.

31. Mécanisme d’action des barrières anatomiques Peau : barrière mécanique retardant l’entrée dans l’organisme. Son pH acide (le sebum contient de l’acide lactique (3<pH<5)) inhibe la croissance de nombreux micro-organismes Muqueuses : leur flore bactérienne normale entre en compétition avec les micro-organismes non saprophytes pour les sites de fixation et pour les nutriments. Le mucus enrobe les micro-organismes, et les cils les rejettent en dehors du corps

32. Mécanisme d’action des barrières physiologiques Température : la température corporelle normale inhibe la croissance de certains micro-organismes. La température en cas de fièvre inhibe aussi la croissance de certains micro-organismes. Chaque bactérie a une température de croissance « favorite ». pH acide : l’acidité du contenu de l’estomac tue la plupart des micro-organismes ingérés Produits chimiques : le lysozyme, présent dans la salive ou dans l’humeur de l’œil dissout les parois de certaines bactéries.

33. Barrière phagocytaire Certaines cellules du système immunitaire sont capable d’une forme spécifique d’endocytose : la phagocytose. Celle-ci permet la capture et la digestion par la cellule phagocytaire d’un élément particulaire. Cela inclue micro-organismes, mais aussi grain de pollen, ou encore débris cellulaire. Elle est réalisée par les monocytes, les macrophages et les neutrophiles.

34. Phagocytose : étapes

35. Processus inflamatoire Lors d’un dommage tissulaire (par exemple, écharde ou micro-organisme s’attaquant aux tissus), une séquence complexe d’évenements appelés « Processus inflammatoire » se déroule. La plupart des caractéristiques de la réponse inflammatoire étaient déjà connu 1600 ans avant JC.

36. Processus inflammatoire 4 signes : rougeur, douleur, chaleur et gonflement. 1ère étape : Vasodilatation (les vaisseaux sanguins se dilatent). Les capillaires engorgés près de la zone de la lésion sont responsables de la chaleur et de la rougeur. 2nd étape : une augmentation de la permeabilité capilaire facilite un influx de liquide et de cellules vers la zone. Le fluide s’accumule et contribue au gonflement 3ème étape : l’augmentation de la permeabilité capilaire facilite la venue des phagocytes (neutrophyles & macrophages)

37. Émigration des phagocytes Les parois des capillaires sont imperméables aux cellules. Mais certaines cellules immunitaires sont capables de se déformer pour rejoindre les tissus. 1ère étape : adhérence de la cellule à la paroi du capillaire (margination). 2nd étape : passage entre les cellules constituant la paroi du capillaire (diapédèse) 3ème étape : migration à travers le tissu (chimiotaxie)

38. Immunité acquise

39. Immunité acquise L’immunité acquise ou spécifique est capable de reconnaitre et d’éliminer sélectivement des micro-organismes étrangers spécifiques ou des molécules (cad des antigènes étrangers). 4 caractéristiques : Spécificité antigénique Diversité Mémoire immunitaire Reconnaissance du Soi et du non-Soi.

40. Définitions Antigène : substance (habituellement étrangère) qui se lie spécifiquement à un anticorps ou au récepteur des cellules T (TCR). Epitope : partie d’un antigène reconnu et fixé par un anticorps ou une combinaison TCR-CMH. Anticorps : protéine constitué de deux chaines lourdes identiques et de deux chaines légères identiques qui reconnait un épitope particulier d’un antigène et facilite son élimination. Certains anticorps sont des multiples de la structures à 4 chaines de base.

41. Schéma explicatif

42. Cellules impliquées dans l’immunité acquise Deux groupes essentiels : les Cellules Presentatrices de l’Antigène (CPA) et les lymphocytes.

43. Lymphocytes Il existe deux types majeurs de lymphocytes : les lymphocytes B et les lymphocytes T. Ils sont produits dans la moelle rouge des os par un processus appelé hématopoïèse (production des cellules du sang).

44. Lymphocyte T : immunité à médiation cellulaire Ces cellules sortent de la moelle des os pour aller maturer dans le thymus. Pendant cette maturation, le lymphocyte va acquerir une molécule de liaison à l’antigène spécifique : le TCR (T cell receptor). Le TCR peut reconnaitre l’antigène quand il est lié à des protéines de la membrane cellulaire appelées molécules du CMH – complexe majeur d’histocompatibilité.

45. CMH Il existe deux types de molécules du CMH : les molécules de classe I (exprimées par toutes les cellules) ou les molécules de classe II (exprimées par les cellules présentatrices de l’antigène). Ces molécules permettent au système immunitaire de distinguer le Soi du non-Soi. Chaque personne a un CMH différent.

46. Lymphocyte T Il existe deux populations bien distinctes de lymphocytes T : les lymphocytes Thelper (ou T4) et les lymphocytes Tcytotoxique (ou T8). On les distingue par la présence sur les lymphocyes T4 du récepteur CD4, et par la présence sur les lymphocytes T8 du récepteur CD8. Les lymphocytes T sont dit « naïfs » quand ils n’ont pas été activés par un antigène. Une fois activé, un lymphocyte T se divise et se différencie soit en lymphocyte T mémoire soit en lymphocyte T effecteur.

47. Lymphocyte B : immunité humorale Les lymphocytes B maturent dans la moelle des os (B pour Bourse de Fabricius (mais finalement aussi pour Bone marrow)). Quand ils quittent la moelle, ils portent un récépteur appelé anticorps membranaire ou BCR (B cell receptor). Le BCR peut se lier à l’antigène qu’il peut reconnaitre. Chaque lymphocyte B exprime un BCR différent, si bien qu’il existe des BCR pour fixer n’importe quel anticorps.

48. Lymphocyte B : immunité humorale Les lymphocytes B sont dits « naïfs » tant qu’ils n’ont pas fixé l’antigène. Une fois qu’un lymphocyte B a fixé un antigène, il se divise en lymphocyte B mémoire et en plasmocyte (lymphocyte B effecteur) Les cellules B mémoire ou T mémoire ont une durée de vie plus longue que les autres. Les plasmocytes secrètent les anticorps (jusqu’à 2000/s)

49. Les cellules présentatrices de l’antigène L’activation des deux branches du système immunitaire requiert des cytokines sécrétées par les lymphocytes Th. Il existe plusieurs cellules qui ont ce rôle : les macrophages, les lymphocytes B et les cellules dendritiques.

50. Les cellules présentatrices de l’antigène Ces cellules vont internaliser (phagocytose/endocytose) l’antigène puis en présenter des parties à leur surface, en association à une molécule du CMH de classe II. Le lymphocyte Th reconnait le complexe CMH(II)-Antigène. Un signal costimulant produit par le CPA se charge de l’activation du lymphocyte Th.

51. Physiologie : ruptures des barrières physique & infection Un homme se pique à un rosier. L’épine est enfoncée dans son doigt. Les barrières physiques sont donc rompues. Au bout de l’épine se situait l’agent de l’anthrax. Celui-ci va s’activer dans le nouveau milieu plein de nutriment et se diviser. Réponse du corps humain : inflammation.

52. Physiologie : inflammation L’épine en rentrant a déchiré les membranes cellulaires. Les cellules rompues déversent leur contenu cytoplasmique dans l’espace crée. Suite à cette rupture, de l’histamine sera secrétée. L’histamine provoque la vasodilatation (chaleur, rougeur), et agit comme un agent chimiotactique.

53. Physiologie : inflammation L’histamine va également permettre la perméabilisation de la paroi des capillaires. Le plasma coule à l’endroit de la blessure, créant le gonflement. Un agent chimiotactique est un agent qui va attirer certaines cellules. Ici, l’histamine (et certains produits secrétés par notre bactérie) attire les phagocytes.

54. Physiologie : Cellule présentatrice de l’antigène Le phagocyte va phagocyter la bactérie (qui s’était préalablement multipliée). 2 possibilités : les phagocytes arrivent à subjuguer l’infection OU les bactéries sont trop nombreuses. Dans le 1er cas : la réaction s’arrête. Dans le 2nd cas, certains phagocytes vont quitter les lieux et retourner dans la circulation sanguine Ces phagocytes activés vont exprimer une partie de l’antigène avec une molécule du CMH II.

55. Physiologie : Lymphocyte Th Le TCR d’un lymphocyte Th va se lier au CMH(II)-Antigène. Le phagocyte va envoyer un signal de costimulation qui va activer le lymphocyte Th. Une fois activé, celui-ci va se diviser en cellules T mémoire et cellules T effectrices. Ces cellules T effectrices vont privilégier, selon les cas, soit l’immunité à médiation humorale, soit l’immunité à médiation cellulaire. Pour cela, elles ont un arsenal de cytokines leur permettant d’activer les lymphocytes.

56. Physiologie : immunité humorale Une cellule B rencontre l’antigène et s’y fixe grâce à ses anticorps membranaires. Grace aux cytokines sécrétées par le lymphocyte Th effecteurs, ils s’active, se multiplie, et se différencie en cellules B mémoire et plasmocytes. Les plasmocytes vont sécréter l’anticorps sous une forme circulante qui va se lier à l’antigène l’inactivant et facilitant son élimination.

57. Physiologie : immunité cellulaire Oublions le cas de l’infection, et dirigeons nous vers le cancer. Dans ces cas là, le CMH I est parfois exprimé différemment. Le lymphocyte Tc reconnait le complexe CMH(I)-Antigène, et sécrète des molécules qui vont trouer la membrane cellulaire, tuant la cellule altérée.

58. Schéma récapitulatif