Hyperoxalurie primitive

1. Hyperoxalurie primitive

2. Oxalose provient du mot latin Oxalis (oseille) lui-même dérivé de Oxus (aigu, pointu, acide)

3. L’oxalose: un peu d’histoire

4. Incidence en France : 1 / 120 000 naissances vivantes • Transmission autosomique récessive • Déficit en alanine-glyoxylate aminotransférase (AGT)quantitatif ou qualitatif • Enzyme péroxysomal hépatocytaire pyridoxino-dépendante • Gène AGXT – 2q36-q37 • Production massive d’oxalate

7. Présentation de la maladie • Age médian 1ers symptomes: 5-6 ans. Extrêmes: naissance à + 60 ans • Pathologie lithiasique (douleurs lombaires, coliques néphrétiques hématurie, néphrocalcinose…) • Anomalies liées à atteinte rénale (insuff rénale, anémie, retard statural, acidose métabolique…) L’insuffisance rénale est liée à atteinte tubulo interstitielle IIaire à toxicité de l’oxalate sur les cellules tubulaires et accumulation oxalate de Ca dans parenschyme renal IRC terminale atteinte entre 25 et 40 ans pour moitié des patients

8. Lithiases d’oxalate de calcium monohydraté

9. La néphrocalcinose: aspect histologique

10. 5 formes distinctes. Phénotype très polymorphe • Forme infantile: 1ers symptomes avant 1 an, IRC terminale avant 3 ans • Lithiases répétées, altération FG dans l’enfance • Forme tardive: émission lithiases à l’âge adulte; altération FG • Récidive d’une symptomatologie lithiasique après transplantation sans diagnostic avant greffe • Sujets présymptomatiques à risque appartenant à une famille ou K index identifié Phénotype très polymorphe car grand variété génotypique + grandes variations d’expression d’une même mutation

11. Diagnostic • Délai entre 1ers symptomes et diagnostic : 5 ans! • Diagnotic évoqué sur arguments cliniques et radio (lithiases bilatérales multiples, néphrocalcinose) et baisse FG + ATCDs collatéraux

12. Diagnostic • Clinique : Association lithiase/néphrocalcinose + IR • Cristallurie : Oxalate de calcium monohydraté (whewellite) • Oxalurie : > 0,5 mmol/1,73m² par 24h OxU/CrU > 0,10 mmol/mmol Type 1 : glycolaturie - Type 2 : glycératurie • Oxalémie : N < 5 mmol/L Peu de valeur à titre diagnostique Intérêt dans le suivi après Tx

13. Diagnostic • Étude des mutations du gène AGXT (N > 60) ADN codant pour AGT cloné et séquencé Gène AGXT localisé sur chromosome 2q37.3 1 centaine de mutations AGXT ont été identifiées Plusieurs relations génotype phénotype connues • A défaut : mesure de l’activité AGT (biopsie hépatique) • Diagnostic prénatal - Aucun marqueur biologique ni échographique spécifique - Prélèvement de villosités choriales ou LA (10-12 SA) - Recherche d’une mutation identifiée -Envisagé uniquement si IMG en cas de fœtus atteint homozygote

14. Surcharge Oxalate Lorsque GF < 30-50 ml/min capacités élimination oxalate<production hépatiquesaturation plasmatique atteinte systémique tissus et organes • Squelette:principal site stockage de l’oxalate • Dépots dans os: bandes denses suprométaphysairesdouleurs, F spontanées • Dépots articulaires  synovite, chondrocalcinose • Tophi oxaliques

17. Rétine:Dépôts sous épithéliaux oxalate Ca, risque cécité+

18. Cœur:Pathologie coronarienne, troubles conduction, risques mort subite • Peau:acrocyanose, livedo reticularis • Tissus mous • Nerfs periphériques • Autres organes:infarctus intestinal, hypothyroidie Altération progressive qualité de vie Oxalose: une des maladies à expression rénale les plus grave en terme de morbidité et mortalité

19. Priorité au traitement conservateur • 1. Hyperhydratation 2-3 L/m² [24h/24] +/- sonde entérale • 2. Solubilisation de l’oxalate de calcium Citrate de K • 3. Coenzyme de l’AGT Pyridoxine jusqu’à 20mg/kg/j • 4. Éviter chirurgie des lithiases Lithotritie, JJ • 5. Limitation de l’oxalate intestinal (éviction chocolat, café, thé, oseille, épinards, rhubarbe…)

20. La dégradation de la FG est d’autant plus marquée que le diagnostic est tardif et qu’il existe une IRC initiale • Le traitement conservateur doit être précoce et agressif • Objectif: augmenter solubilité de l’oxalate et réduire la production • L’observance est essentielle

21. Eviter à tout prix la dialyse!!

22. Seul traitement: transplantation!! • Transplantation rein Si isolée: récidive dans 100% des cas!! Indication si mutation G170R car sensibilité à la pyridoxine++ • Transplantation hépatique Echec si foie natif présent, donc hépatectomie indispensable!! Possibilité transplantation préemptive si FG : 40 -60 ml/min (résultats variables++) • Transplantation combinée rein + foie 10 cas / an Survie 79% à 5 ans et 68% à 10 ans Nécessité dialyse prolongée pour épurer oxalate Amélioration systémique spectaculaire!!

25. Stratégie de transplantation

26. Conclusion • 1. Penser au diagnostic d’HP1 • 2. Confirmation par étude moléculaire et/ou enzymatique • 3. Traitement conservateur précoce et agressif • 4. Éviter toute dialyse • 5. Indications confidentielles de Tx rénale isolée • 6. Priorité à la Tx combinée hépato-rénale préemptive • 7. Avenir : correction du déficit sans recourir à la Tx d’organes • 8. Nécessité d’un suivi sur une base de données

27. Hyperoxalurie secondaire • Hyperoxalurie secondaire à hyper absorption digestive maladies intestinales inflammatoires By pass digestif pancréatite chronique Ttt obésité : inhibiteur lipase (Alli, Xenical) • Hyperoxaluries secondaires à Ethylène Glycol IRA / néphropathie oxalique aigue