糖質代謝異常

1. 糖質代謝異常

2. 血糖値 • 血糖値＝D-glucose濃度 • グルコースは食事から多糖類として供給され、血糖値は食事により大きく変動する。 • 神経系はグルコースを主要なエネルギー源として利用しているため、空腹時にも一定濃度以上の血糖値が維持される必要がある。 • 逆に高血糖が持続するとさまざまな臓器障害をきたす（糖尿病）。

3. 血糖値 • 通常静脈血採血を行い、血漿を酵素法（glucose-oxidase法）で測定する。 • ブドウ糖は血球により消費されるため、通常解糖阻止剤（NaF）入りの採血管を用いる。 • 動脈血＞静脈血 • 空腹時血糖をFBS（Fasting Blood Sugar）と呼び基準範囲は 70～110 mg/dl

4. 糖質代謝 • 単糖類（主にグルコース）が細胞に取り込まれて、ＴＣＡ回路や解糖系でエネルギー（ATP）が産生される • グルコースは消化管から吸収されるほか、肝臓で合成される（糖新生） • グルコースは、肝臓や筋肉でグリコーゲンとなって貯蔵される

5. 糖代謝に関与するホルモン • インスリン • 膵臓のLangerhans島に存在するβ（B）細胞から分泌される • アミノ酸５１個のポリペプチドでＡ鎖、Ｂ鎖からできている。 • 細胞膜のインスリンレセプターと結合し、　■　糖の取り込みを促進　■　解糖系の酵素を活性化　■　グリコーゲン、蛋白、脂肪酸合成を活性化 • 結果的に血糖値を低下させる。　

6. 糖代謝に関与するホルモン • グルカゴン • 膵Langerhans島のα（Ａ）細胞で合成、分泌 • 標的細胞で、cAMPを介してグリコーゲンを分解させる血糖値が低下すると分泌が増加して、血糖値を上昇させる • その他成長ホルモン、ACTH、サイロキシン、副腎皮質ホルモン、アドレナリンなども血糖値を上昇させる

7. 血糖調節 • 消化管からの吸収により血糖値が上昇 　⇒　膵β細胞からインスリン分泌 　⇒　インスリンの作用によりグルコースが細胞内に取り込まれ血糖が低下 • 血糖値の低下 　⇒　グルカゴンの分泌が増加し、交感神経や副腎髄質からカテコールアミンが放出 　⇒　グリコーゲンが分解して血糖が上昇

8. 糖代謝異常 • 糖尿病 • 遺伝的要因や環境要因が重なって、インスリン分泌の欠乏やその作用の低下（阻害物質の過剰や作用機構の障害）が起こり高血糖状態が持続し、代謝障害、血管障害によってさまざまな合併症を引き起こすもの

9. 糖代謝異常 • 低血糖をきたす疾患 • インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、インスリンレセプター抗体、薬物、その他 • 先天性糖代謝異常 • グリコーゲン病（糖原病） • ガラクトース血症 • その他

10. 糖尿病の分類 • 1 型 • 自己免疫性 • 特発性 • 2 型 • その他特定の機序，疾患によるもの • 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの • 他の疾患，条件に伴うもの • 膵外分泌疾患、内分泌疾患、薬剤、感染症他 • 妊娠糖尿病

11. 1型糖尿病 • 遺伝的要因を背景とし、主として自己免疫機序により膵β細胞が破壊され、インスリン治療を行わなければ生命を維持できなくなるような糖尿病 • 一卵性双生児の一致率は40%で、特定のHLA型の集積性が見られる。 • 膵島細胞に対する自己抗体が高率に出現する。

12. １型糖尿病の症状 • 膵臓のβ細胞が90%以上破壊されてから症状が現れる • 急激に始まる口渇、脱水、多飲、多尿、体重減少、極度の倦怠感 • 進行すると悪心、嘔吐、腹痛、下痢、意識障害

13. 2型糖尿病 • インスリン分泌低下を主体とするものと，インスリン抵抗性が主体でそれにインスリンの相対的不足を伴う糖尿病で、糖尿病患者の大部分を占める • 遺伝的因子が深く関わっていると考えられるが、これに肥満、運動不足、加齢、過食、食事組成、ストレスなどの環境因子が加わって発症する • 環境因子は、インスリン感受性を低下させる（インスリン抵抗性）ことによって発症を誘発していると考えられている

14. ２型糖尿病の症状 • 初期には全く無症状 • 進行すると倦怠感、集中力の低下、根気のなさ、口渇、多尿、夜間尿、体重減少

15. 糖尿病の病態 昏睡 （糖尿病性昏睡） 高血糖状態 急激な代謝障害 網膜症 腎症 神経障害 細小血管障害 臓器障害 大血管障害 動脈硬化 閉塞 脳梗塞 狭心症、心筋梗塞 跛行、足壊疽

16. 糖尿病の急性合併症 • 糖尿病性昏睡 • 糖尿病性ケトアシドーシス • 血中、尿中ケトン体が著増、動脈血pH低下、HCO3-著明低下 • 非ケトン性高浸透圧性昏睡 • 高血糖（500～1000以上）、浸透圧著増 • 乳酸性アシドーシス • pH低下、乳酸、ピルビン酸の増加

17. 糖尿病慢性合併症の症状 • 網膜症による視力障害 • 四肢特に下肢の異常感覚 • 便秘、立ちくらみなどの自律神経症状 • 腎機能障害による浮腫、高血圧 • 脳梗塞による神経症状 • 狭心症、心筋梗塞 • 間欠性跛行、足壊疽 • 種々の皮膚病変、歯槽膿漏、易感染、その他

18. 糖尿病の慢性合併症 • 糖尿病性網膜症 • 糖尿病性腎症 • 糖尿病性神経障害 • 心筋梗塞 • 脳梗塞 • 糖尿病性壊疽 • 脂質異常症 • その他 三大合併症

19. 糖尿病性網膜症 • 網膜の毛細血管壁の肥厚⇒　閉塞⇒　新生血管、小動脈瘤⇒　出血⇒　失明 • 発病後20年で75%、30年で90%以上 • 治療 • 糖尿病のコントロール • 光凝固治療

20. 糖尿病性腎症 • 腎糸球体の進行性の破壊⇒　腎不全 • 症候 • 初期には蛋白尿 • 進行すると浮腫、低蛋白血症、高コレステロール血症（ネフローゼ症候群） • さらに進行すると、高血圧、尿毒症、貧血、Ca代謝異常による骨障害 • 治療 • 糖尿病のコントロール、血液透析、腎移植

21. 糖尿病性神経障害 • 多発性神経障害 • 対称性の下肢の自発痛、靴下状知覚消失 • 深部知覚の低下、消失 • 筋萎縮と脱力 • 足底部の潰瘍 • 自律神経障害 • 頻脈、起立性低血圧 • 下痢、弛緩膀胱、インポテンス • 発汗異常、その他

22. 糖尿病のコントロール • 治療の目標は平均血糖値を下げ、一定に保つこと • 食事療法、減量（標準体重の維持）と運動療法（インスリンへの感受性を高める）が基本 • それでも血糖が下がらなければ経口血糖降下薬の投与やインスリン注射を行う

23. 糖尿病の検査 • 糖尿病の診断 • 血糖、糖負荷試験（75gOGTT）、HbA1c • 病型分類・病態把握のための検査 • 糖尿病の経過観察のための検査 • 血糖、血糖日内変動、SMBG、CGM、尿糖 • HbA1c、GA、1.5AG • 合併症の検査

24. OGTT 経口ブドウ糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test） • ８時間以上の絶食後に、通常ブドウ糖75ｇを含むブドウ糖溶液を飲み、飲用前後に採血を行って、血糖値、インスリン濃度、尿糖を測定する。 • 採血は通常、負荷前、負荷後30分、１時間、２時間（３時間）に行われる。

25. OGTT実施上の注意点 • 空腹時血糖や随時血糖で糖尿病型を示している場合はOGTTは実施しない（糖尿病を悪化させ、糖尿病性昏睡などを引き起こす危険がある） • 実施前３日間は糖質150g以上が摂取されているようにする。 • 耐糖能に影響を与える薬剤はできるだけ服用を中止する。 • OGTTはできるだけ早朝に実施する（絶食期間の延長により耐糖能は低下する）。

26. 糖尿病の診断基準　 • 糖尿病型 • ①空腹時血糖値（FBS）≧126mg/dl　または②75g糖負荷試験（75gOGTT） 2時間値≧200mg/dl③随時血糖値≧200mg/dl） • ④HbA1c(NGSP)≧6.5%(HbA1c（JDS） ≧6.1%） • 正常型 • 空腹時血糖値＜110mg/dlかつ75gOGTT 2時間値＜140mg/dl • 境界型 • 糖尿病型でも正常型でもないもの

27. 糖尿病の診断基準（続き） • 初回検査で①～④のいずれかを認めれば「糖尿病型」と判定し、別の日の再検査で再び「糖尿病型」が確認できれば糖尿病と診断する。 • 血糖値とHbA1cが同一採血で糖尿病型を示す場合（①～③と④）には初回検査のみで糖尿病と診断 • 一回の検査で糖尿病型血糖を示し下記のいずれかの条件が満たされれば糖尿病と診断できる (1)糖尿病の典型的症状（口渇，多飲，多尿，体重減少）の存在 (2)確実な糖尿病網膜症の存在

28. 膵β相棒関連自己抗体 • 1型糖尿病では自己免疫機序により、下記のような自己抗体が検出される。 • 抗GAD抗体（anti-glutamic acid decarboxylase antibody） • 抗IA-2抗体（anti-insulinoma-associated protein-2 antibody） • ICA（Islet Cell Antibody）

29. 病型分類・病態把握のための検査 • インスリン分泌能に関する検査 • IRI、CPR（基礎値、負荷後）、１日尿CPR • インスリン抵抗性に関する検査 • グルコースクランプ法 • HOMA-R • 糖尿病の成因に関する検査 • 膵β相棒関連自己抗体 • HLA、遺伝子解析

30. インスリン（IRI:immunoreactive insulin） • 血中インスリンは通常免疫学的測定法により測定される。 • 1型糖尿病ではβ細胞破壊によるインスリン分泌の低下のため高度減少する。 • ２型糖尿病では空腹時、糖負荷後のインスリンは症例により軽度減少～増加までさまざまであるが、糖負荷後のインスリン分泌が遅延する。 • インスリノーマ、異常インスリン、インスリン抗体では異常高値となり、肥満、肝硬変、腎不全でも増加する。

31. インスリン分泌指数Insulinogenic index • 75gOGTTの負荷前と30分で血糖値（BS）、インスリン（IRI）を測定し、増加分の比ΔIRI / ΔBS < 0.4ならばインスリン分泌低下と判断する

32. HOMA-R（homeostasis model assessment ratio） • 外因性インスリン投与や内因性インスリン分泌を刺激する薬剤の投与が行われていないときに、インスリン抵抗性を評価する指標 • 空腹時血糖（mg/dl）×空腹時IRI（μU/ml）/405 • ２.0以上ならばインスリン抵抗性が疑われる • HOMA-IR（homeostasis model assessment as an index of insulin resistance）と呼ばれることもある

33. CPR（C-peptide radioimmunoactivity） • β細胞で合成されるプロインスリンはゴルジで分解されてインスリンとCペプチドになる。Ｃペプチドは大部分が腎で代謝、排泄される。残存β細胞機能を判定するために尿中、血中のCPRが測定される。 • 尿中CPR • Cペプチドはその15~20%が尿中に排泄されるため、1日排泄量でインスリン分泌量（膵β細胞機能）を推定する（健常者 50μg前後、１型で低値） • グルカゴン負荷試験 • β細胞を刺激するグルカゴンの静注前後の血中CPRの増加（ΔCPR）を調べる

34. 血糖コントロールの指標 • 血糖値 • 尿糖 • HbA1ｃ、GA、1.5-AG • 尿ケトン体

35. 血糖値 • 外来の患者では空腹時あるいは食後一定時間の血糖値が病態把握のために行われる。 • 入院中の患者では、血糖変動を調べるために、一日血糖（毎食前後、眠前等）の測定が行われる場合がある。 • また最近酵素電極法などによる小型で簡便な血糖測定装置が開発され、入院中患者のベッドサイドや患者の自己管理の測定のために用いられている。

36. SMBG（Self Monitoring Blood Glucose） • 患者が血糖自己管理のために採血と測定を自分で行う。

37. CGM（Continuous Glucose Monitoring） • 腹壁にセンサーを刺入し連続的に数日間の血糖変動を記録するシステム

38. 尿糖 • 試験紙法による尿糖検査が糖尿病のスクリーニング検査として広く行われている • 糖は糸球体で濾過され尿細管で再吸収されるため、尿糖の出現は糖排泄閾値による • GFRの低下は閾値を上昇させる（加齢など） • 尿細管吸収率の低下は閾値を低下させる。高血糖でなくても尿糖が陽性となる状態を腎性糖尿と呼び、糖尿病とは区別する。 • 還元物質（特にビタミンＣ）の存在により偽陰性となる

39. グリコヘモグロビン（HｂA1ｃ） • ブドウ糖がヘモグロビンと非酵素的に反応して生じたケトアミン、高血糖状態の持続により増加する • HbA1cは過去４～６週の血糖の平均値（積分値）を反映すると考えられ、血糖コントロールの指標としてよく用いられる（直前１ケ月が50%、その前の1ケ月が25%寄与） • 赤血球寿命が短縮する疾患（失血、溶血性貧血等）で低下し、血糖値を反映しなくなる

40. その他の指標 • グリコアルブミン（GA） • アルブミンがグルコースと非酵素的に反応して生じたケトアミン。結果は％で表示され高血糖により増加する。 • 過去数週間（２～３週間）の血糖コントロールを反映 • ネフローゼ症候群、甲状腺機能亢進症では低下 • 1.5アンヒドログルシトール（1.5-AG） • 1.5AGは食物中から摂取され、糸球体で濾過されたのち尿細管で99.9%再吸収されるが、尿糖により阻害され血中濃度が減少する（尿糖排泄量に反比例）。 • 日々の血糖コントロールを反映

41. ケトン体 • アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸、アセトンの総称 • 生体において、糖の利用障害、絶食、飢餓、代謝亢進などにより、エネルギー依存性が糖質から脂肪酸に傾くと亢進した脂肪酸代謝の過程で産生される。 • 糖尿病ではインスリンの作用不足によりケトン体が上昇し、著増すると糖尿病性ケトアシドーシスとなる。 • 血清（ケトン体、分画、アセトン）、尿（尿ケトン体）で測定され、日内変動があり朝食前に高い。糖尿病では、インスリンの不足、ケトアシドーシスにおいて尿ケトン体が陽性化する（尿の方が高感度）。

42. 合併症の検査 • 網膜症：眼底検査 • 腎症 • 尿中蛋白または微量アルブミン（随時尿、蓄尿） • Cre、シスタチンC、eGFR、Cｃｒ、Cin • 神経障害：感覚検査、神経伝導速度、CVR-R • 動脈硬化 • 頸動脈エコー（IMT）、ECG（安静、負荷）、ABIPWV、頭部MRI、MRA • 血圧 • 血中脂質