Профилактика венозных тромбо зов и эмболий у больных, получающих противоопухолевую терапию

1. Профилактика венозных тромбозов и эмболийу больных, получающих противоопухолевую терапию Бредер В.В., снс отделения химиотерапии РОНЦ РАМН Москва 2010

2. Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) при опухолевом заболевании • Каждый 5 случай ВТЭ развивается на фоне злокачественного процесса1 • Вторая по частоте причина смерти среди онкологических больных 2 • до 9 % смертей2 • чаще развивается при начале химиотерапии3 • 47-кратно увеличивает риск смерти от ВТЭ2 • Имеет серьезные последствия • риск рецидива ВТЭ в течение 1 года - 21% 4 • риск кровотечения в течение 1 года - 12%4 • средняя стоимость госпитализации – 20065 USD5 • Heit JA, et al. Cancer Control. 2005; 12: 5-10 • Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2007; 5: 632-634 • Kuderer NM et al. ASCO, May 30 – June 3, 2008, Chicago. Abstr 9521 • Prandoni P, et al. Blood 2002; 100: 3484-3488 • Elting LS, et al. Arch Intern Med. 2004; 164: 1653-1661

3. Предупредить ВТЭ: ресурсы • Ацетилсалициловая кислота • Нефракционированный гепарин • Антагонисты витамина К (АВК) • Низкомолекулярные гепарины • Фраксипарин (надропарин) • Клексан (эноксапарин) • Фрагмин (дальтепарин) • Арикстра (фондапаринукс) • Механическая компрессия • Кава-фильтр (временный)

4. Факторы риска ВТЭ, обусловленные опухолью и лечением опухолевого процесса* Опухоль • Органная принадлежность головной мозг, поджелудочная железа, желудок, легкое, гинекологические, лимфома, миелома. • Распространенный процесс OR2.7; 95% CI, 1.4 - 5.2. • не значимо для амбулаторных больных в удовлетворит. состоянии • Период от установления диагноза 0-3 мес:OR 53.5, 95% CI, 8.6 -334.3 4-2 мес:OR 14.3, 95% CI, 5.8 - 35.2 1-3 года:OR 3.6 95% CI, 2.0 - 6.5 Лечение госпитализация 4.1%, до 12% - 18%* увеличение ВТЭ на 28% и частоты ТЭЛА (с 0.8% до 1.5%; P.0001)* нейтропения операция химиотерапия платино-содержащие режимы (P< .03). антиангиогенные препараты бевацизумаб (RR 1.3; 95% CI, 1.1- 1.6) эритропоэтиныOR1.6;95%CI,1.5-1.7 *KhoranaAA and ConnollyGC. J Clin Oncol 27:4839-4847. 2009

5. Факторы риска ВТЭ, ассоциированные с онкологическим больным • Сопутствующие заболевания • Инфекция (OR 1.8), артериальная тромбоэмболия (OR 1.5), заболевания почек (OR 1.5), легких (OR1.4), анемия (OR2.4), ожирение (OR 2.5). • Тромбоз в анамнезе • высокий риск тромбоза в послеопер. периоде (OR 6.0; 95% CI, 2.1 - 16.8). • при раке яичников, предстательной железы и миеломе • местный тромбоз при ГЦК - 2.6-кратное увеличение числа ВТЭ • артериальный тромбоз (OR1.5; 95% CI, 1.4 - 1.5) • Протромботические мутации • Лейденская мутация (OR2.2;95%CI, 0.3 - 17.8) • мутация гена протромбина (OR, 1.2 - 6.7). • семейный анамнез ВТЭ • Объективное состояние • У больных раком легкого, получающих ХТ, частота ВТЭ выше в 2 раза при худшем объективном статусе (31% vs 15%)

6. Возможные биомаркеры ВТЭ • Показатели периферической крови • количество тромбоцитов >350,000/л • количество лейкоцитов > 11,000/л • Тканевой фактор (ТФ) • Высокий уровень экспрессии в опухолевых клетках • Высокий уровень ТФ плазмы • Д-димер • Растворимый Р-селектин • С-реактивный белок

7. Высокий уровень Д-димера и фрагментов протромбина F1+2 коррелирует с риском ВТЭ 1-высокий Д–димер и F1+F2 2-высокий Д–димер 3-высокий F1+2 4-нормальный Д–димер и F1+2 p<0,005 Ay C,et al. D-Dimer and Prothrombin Fragment 1+2 Predict VenousThromboembolism in Patients With Cancer: Results From the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS)J Clin Oncol 2009; 27:4124-4129.

8. Модель определения риска ВТЭ Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-4907

9. Частота ВТЭ зависит от количества баллов согласно модели риска для выделенной и контрольной групп Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-4907

10. Исследования эффективности НМГ в профилактике ВТЭ для амбулаторных онкологических больных Kuderer NM, et al. ASH Dec 5-8, 2009, abstr 490

11. Тромбопрофилактика НМГ: ожидаемая польза при разных опухолях

12. На фоне лечения развилась венозная тромбоэмболия. Что делать? Тромбоз/эмболия:степень`выраженности(критерии NCI CTC v3) 2 степень: не требует лечения 3 степень: требуется лечение (антикоагулянты, тромболизис, кава-фильтр, тромбэктомия) 4 степень: выраженный тромбоз глубоких вен, ТЭЛА Противоопухолевая терапия - перерыв Лечение тромбоза в остром периоде (5-7-10 дней): НФГ, НМГ. Есть ли причинно-следственная связь с противоопухолевым лечением? антиангиогенные препараты? возобновить ХТ при 2-1 степени ВТЭ на фоне профилактической антикоагулянтной терапии (предпочтительно НМГ) National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2009 ; доступно по адресу: http://nccn.org

13. Противопоказания к антикоагулянтной терапии (лечение и профилактика ВТЭ) • Недавний эпизод внутримозгового кровотечения, очаговые изменения в головном/спинном мозге с высоким риском геморрагии • Активное кровотечение (массивное): за прошедшие 24 часа потребовалось переливание 2-х доз эритромассы • Хроническое, клинически значимое кровотечение, длящееся > 48 часов • Тромбоцитопения (<50000/мкл) • Выраженная дисфункция тромбоцитов (уремия, медикаменты, нарушения гемопоэза) • Недавно выполненная операция с высоким риском кровотечения • Предшествующая коагулопатия • Нарушения факторов свертывания (напр. дефицит фактора VIII) • Высокий показатель РТ и/или АЧТВ • Спинальная анестезия/люмбальная пункция • Высокий риск падений пациента

14. Профилактика рецидиваВТЭ: исследование CLOT Lee AY, et al: Lowmolecular-weight heparin versus a coumarin for theprevention of recurrent venous thromboembolism inpatients with cancer. N Engl J Med 349:146-153, 2003

15. Поверхностный тромбофлебит ВТЭ на фоне тромбоцитопении Противопоказания к антикоагулянтам ВТЭ на фоне антикоагулянтной терапии Почечная недостаточность клиренс креатинина <30 мл/мин Определение показаний к имплантации кава-фильтра для тромболизиса/тромбэктомии Другие частые клинические ситуации

16. Катетер-ассоциированные ВТЭ • Факторы риска* • более 1 попытки катетеризации вены при установке катетера (OR5.5; 95% CI, 1.2 - 24.6) • центральный катетер в анамнезе (OR3.8; 95% CI, 1.4 -10.4), • катетер слева (OR3.5; 95% CI, 1.6-7.5), • кончик катетера в просвете верхней полой вены, относительно правого предсердия (OR2.7; 95% CI, 1.1- 6.6) • расположение порта на руке в сравнении с грудной стенкой (OR 8.1; 95% CI, 3.5 - 19.1). • Лейденская мутация V ф-ра 13,1%** • Мутация гена протромбина – 4,5%** Лечение и профилактика • НМГ или АВК весь период нахождения катетера, после удаления + 3 мес (NCCN) • НМГ до 6 мес, далее АВК если опухолевый процесс активен или катетер используется,; антикоагулянты до 6 недель после удаления катетера, если опухолевый процесс неактивен (FNCLCC) • Первичная профилактика не показана *- Lee AY, et al.J Clin Oncol 24:1404-1408, 2006 **- Dentali F, et al. J Thromb Haemost 2008; 6:70-75

17. ВТЭ в практике онколога: направленная профилактика осложнений опухолевого процесса и лекарственного лечения • Определение степени риска ВТЭ на основании • моделей риска • контроля биомаркеров гиперкоагуляции • Первичная профилактика для госпитализированных больных с учетом факторов риска • Вторичная профилактика рецидива ВТЭ • адекватное лечение ВТЭ • длительное и контролируемое применение антикоагулянтов • Низко-молекулярные гепарины • Антагонисты витамина К • Пероральные ингибиторы тромбина или активированного фактора Х • механическая компрессия при варикозной и посттромбофлебитической болезни