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细胞通讯与 信号传递

细胞通讯与 信号传递. 细胞通讯与信号传递. 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的 信息处理系统 。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。. 细胞通讯的功能. 细胞通讯与信号传递. ● 细胞通讯与细胞识别 ● 细胞的信号分子与受体 ● 通过细胞内受体介导的信号传递 ● 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ● 由细胞表面整合蛋白介导的信号传递

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细胞通讯与 信号传递

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  1. 细胞通讯与 信号传递

  2. 细胞通讯与信号传递 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。

  3. 细胞通讯的功能

  4. 细胞通讯与信号传递 ●细胞通讯与细胞识别 ●细胞的信号分子与受体 ●通过细胞内受体介导的信号传递 ●通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ●由细胞表面整合蛋白介导的信号传递 ●细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息

  5. 细胞通讯与细胞识别 ●细胞通讯 （cell communication） ●细胞识别 （cell recognition）

  6. 细胞通讯（cell communication） 细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必须的。 ●细胞通讯方式： 分泌化学信号进行通讯 接触性依赖的通讯 间隙连接实现代谢偶联或电偶联

  7. 细胞识别（cell recognition） ●细胞识别的概念：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。 ●信号通路（signaling pathway） • 细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。 • 细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的。

  8. 细胞的信号分子与受体 ● 信号分子（signal molecule） 亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素 亲水性信号分子：神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素 气体性信号分子(NO) ● 受体（receptor）多为糖蛋白 ● 第二信使（second messenger） ●分子开关（molecular switches）

  9. 信号分子 • 特点：特异性、高效性、可被灭活。 • 脂溶性信号分子可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。 • 水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使(primary messenger)，其转换方式主要有： • 激活膜受体的激酶活性； • 激活配体门控通道； • 引起第二信使的释放。

  10. 受体 • 细胞内受体: 为胞外亲脂性信号分子所激活 激素激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族） • 细胞表面受体: 为胞外亲水性信号分子所激活 细胞表面受体分属三大家族： • 离子通道偶联的受体 • （ion-channel-linked receptor） • G-蛋白偶联的受体（G-protein-linked receptor） • 酶偶连的受体（enzyme-linked receptor） • 受体的功能： • 介导物质跨膜运输(受体介导的内吞作用) • 信号转导：受体的激活（activation） 级联反应 • 受体失敏（desensitization） 关闭反应 • 减量调节（down-regulation） 降低反应。

  11. 第二信使 • Sutherland于70年代初提出第二信使学说，因此而获得1971年诺贝尔医学和生理学奖。 • 胞外化学物质(第一信使)不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。 • 第二信使主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG。 • 第二信使的作用：信号转换、信号放大。 • Ca2+通常被称为第三信使。

  12. 通过细胞内受体介导的信号传递 ● 甾类激素介导的信号通路 两步反应阶段： 初级反应阶段： 直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速； 次级反应： 初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。 ● 一氧化氮介导的信号通路

  13. 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ● 离子通道偶联的受体 ●G-蛋白偶联的受体 ● 酶偶联的受体

  14. 离子通道偶联的受体介导的信号跨膜传递 信号途径 特点： 受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递 有选择性：配体的特异性选择、运输离子的选择性

  15. G-蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递 ● cAMP信号通路 ●磷脂酰肌醇信号通路 G蛋白偶联的受体，是指配体-受体复合物与靶蛋白(酶或离子通道)的作用要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。

  16. 与酶连接的受体介导的信号跨膜传递 • 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 • 细胞表面其它与酶偶联的受体

  17. 细胞表面其它与酶偶联的受体 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals） 酪氨酸蛋白激酶联系的受体 两大家族： 一是与Src蛋白家族相联系的受体； 二是与Janus激酶家族联系的受体。 信号转导子和转录激活子（signal transducer and actvator of transcription，STAT）与JAK-STAT途径。

  18. cAMP信号通路 组分及其分析 • G-蛋白偶联受体 • G-蛋白活化与调节 • 效应酶——腺苷酸环化酶 反应链：激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录

  19. 磷脂酰肌醇信号通路 “双信使系统”反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→ →磷脂酶C(PLC) →三磷酸肌醇(IP3)→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应 二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2) →二酰基甘油(DG)→激活蛋白激酶C(PKC)→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH

  20. 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)又称酪氨酸蛋白激酶受体，包括6个亚族 信号转导：配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化→激活RTK→胞内信号蛋白→启动信号传导 • RTK-Ras信号通路：配体→RTK→ adaptor ←GRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK →MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)→进入细胞核→其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰。 • RTK介导的信号通路的功能：调节细胞的增殖与分化、促进细胞存活、细胞代谢过程中的调节与校正作用。

  21. G蛋白偶联受体介导的MAPK的激活 MAPK（Mitogen-activated protein kinase）又称ERK（extracelular signal-regulated kinase）----真核细胞广泛存在的Ser/Thr蛋白激酶。 MAPK的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白、及多种核内或胞浆内的转录调控因子----在细胞增殖和分化中具有重要调控作用。 PTX敏感性G蛋白（Gi，Go）的亚基依赖于Ras激活MAPK，具体机制还有待深入研究； PKC、PLC与G蛋白偶联受体介导的MAPK激活 PKC和PLC 参与G蛋白偶联受体激活MAPK ：  G蛋白偶联受体激活G蛋白；G蛋白亚基或 亚基激活PLC，促进膜磷脂代谢；磷脂代谢产物（ DAG + IP3 ）激活PKC；PKC通过Ras或 Raf 激活MAPK ； 由于PKC对钙的依赖性不同，所以G蛋白偶联受体– MAPK途径对钙要 求不同； PKA对G蛋白偶联受体– MAPK途径的负调控 迄今未发现和制备出MAPK组成型突变（dominant negative mutant），提示细胞难于忍受MAPK的持续激活（MAPK的去活是细胞维持正常生长代谢所必须）。主要机制：特异性的Tyr/Thr磷脂酶可选择性地使MAPK去磷酸化，关闭MAPK信号。  cAMP ， MAPK；cAMP直接激活cAMP依赖的PKA；PKA可能通过RTK或通过抑制Raf-Ras相互作用起负调控作用。

  22. RTKs的失敏： 催化性受体的效应器位于受体本身，因此失敏即酶活性速发抑制。 机制：受体的磷酸化修饰。EGF受体Thr654的磷酸化导致RTK活性的 抑制，如果该位点产生Ala突变，则阻止活性抑制，后又发现C 端的Ser1046/7也是磷酸化位点。磷酸化位点所在的C端恰好是 SH2蛋白的结合部位。 引起受体磷酸化的激酶： PKC----作用于Thr654； CaMK2（Ca2+和CaM依赖的激酶2）----作用于Ser1046/7 还发现：EGF受体是CDK的靶蛋白，提示和周期调控有关。 RTK晶体结构研究表明， RTK激活后形成稳定的非抑制性构象；磷酸化修饰后，形成抑制性构象，引起失敏。 RTK失敏对细胞正常功能所必须， RTK 的持续激活将导致细胞生长失控。

  23. 由细胞表面整合蛋白介导的信号传递 ●整合蛋白与粘着斑 ●导致粘着斑装配的信号通路有两条 ●粘着斑的功能： 一是机械结构功能； 二是信号传递功能 ●通过粘着斑由整合蛋白介导的信号传递通路： 由细胞表面到细胞核的信号通路 由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路

  24. 细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息 ●细胞信号传递的基本特征： 具有收敛（convergence）或发散（divergence）的特点 细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性 信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存 细胞以不同的方式产生对信号的适应(失敏与减量调节) ●蛋白激酶的网络整合信息与信号网络系统中的cross talk

  25. 化学通讯 • 细胞分泌一些化学物质(如激素)至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。可分为4类。 SIGNALING BY SECRETED MOLECULES

  26. 化学通讯的类型 • 内分泌(endocrine)：内分泌细胞分泌的激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点: (1)低浓度10-8-10-12 M；(2)全身性；(3)长时效。 • 旁分泌(paracrine)：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括(1)各类细胞因子(如表皮生长因子)；(2)气体信号分子(如：NO)。 • 突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。 • 自分泌(autocrine)：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞常见于癌变细胞。

  27. 膜表面分子接触通讯 • 细胞通过其表面信号分子(受体)与另一细胞表面的信号分子(配体)选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程，即细胞识别(cell recognion)。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。 SIGNALING BY PLASMA-MEMBRANE-BOUND MOLECULES

  28. 细胞间隙连接 • 是细胞间的直接通讯方式。两个相邻的细胞以连接子(connexon)相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象。

  29. 细胞信号通路

  30. 表面受体类型 GPLR：种类繁多，真核细胞普遍表达（7次跨膜） 信号分子包括：感觉信号（光、嗅、声等；激素、神经递质等） GPLR的效应器： AC、PLC、PLA2、 GRK（ GPLR 激酶）、PDE、PI3K、离子通道等

  31. 分子开关 • 精确控制细胞内一系列信号传递级联反应的激活机制和失活机制。

  32. 细胞内受体蛋白超家族 皮质醇受体 雌激素受体 孕酮受体 维生素D受体 甲状腺素受体 视黄醛受体 （A）细胞内受体蛋白作用模型; B）几种胞内受体蛋白超家族成员

  33. 细胞内受体介导的信号传递 • 甾类激素与细胞质内的受体结合，形成激素-受体复合物； • 穿过核孔进入细胞核内； • 激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达； • 结合序列是受体依赖的转录增强子，这种结合可增加某些相邻基因的转录水平。

  34. NO • R.Furchgott 等三位美国科学家提出NO作为信号分子，而获得1998年诺贝尔医学和生理学奖。 • 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞。 • NO的生成需要一氧化氮合酶(NOS)的催化，以L精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)作为电子供体，等量地生成NO和L瓜氨酸。 • NO在细胞外极不稳定，半衰期只有5s左右。

  35. NO信号传递通路 乙酰胆碱

  36. 递质门离子通道实现化学信号转换为电信号 乙酰胆碱N受体（260KD） 通道开启：Na+内流，K+外流，膜去极化。

  37. GPLR的C端富含Ser 和Thr—磷酸化位点---受体磷酸化失敏机制

  38. G蛋白偶联的受体

  39. G蛋白 • GTP结合调节蛋白(G蛋白)位于质膜内胞浆一侧，由α、β、γ三个亚其组成，在信号传导过程中起着分子开关的作用，亦称信号转换蛋白。 • 将受体与腺苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号，即第二信使cAMP。 • 当G蛋白α亚基与GDP结合，处于关闭态；当胞外配体与受体结合形成复合物时，导致受体胞内结构域与G蛋白α亚基偶联，并促使α亚基结合的GDP被GTP交换而被活化，即处于开启态，从而传递信号。 • Gs偶联Rs和腺苷酸环化酶， Gi偶联Ri和腺苷酸环化酶。

  40. Gs偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型 亚基---被异戊酰化（isoprenylated）修饰连在膜上； 亚基---被豆蔻酸化（myristoylated）修饰连在膜上。

  41. 受体酪氨酸激酶(RTKs)的6个亚族

  42. 活化的PKC和Ras蛋白激活的激酶磷酸化级联反应 MAP：有丝分裂原活化蛋白 PKC：蛋白激酶C

  43. Converge on Ras

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