Fibrose et n crose radio-induites: fatalit possibilit s th rapeutiques

1. Fibrose et nécrose radio-induites: fatalité ? possibilités thérapeutiques ? S. Delanian, MD, PhD Hôpital Saint-Louis, Paris

2. Fibrogénèse: Interaction rayon matière

3. Fibrogénèse et stress oxydatif ROS et RNS : action physiologique de différenciation et prolifération Excès de production de radicaux défenses antioxydantes (SOD, vitamine E…) dépassées mort cellulaire, sénéscence, réparation défectueuse

4. Fibrogénèse et cicatrisation

5. Fibrose radio-induite Effet tardif et irréversible après RT (Delanian-Lefaix, Radiother Oncol 2004, 73, 119-131) Évolution = aggravation par étapes Constitution : asymptomatique ou inflammatoire (cellule endothéliale) Organisation : fibrose (myofibroblaste ± TGFß) phase tardive: scléro-atrophie, nécrose (collagène)

6. RIF et thérapeutique Phases aiguë / préfibrotique: anti-inflammatoires stéroides/ AINS Fibrose constituée: intérêt antioxydants ? Nécrose tardive: PTX; HBO; chirurgie de rattrapage, intérêt des antioxydants?

7. Superoxide dismutase (SOD) Antioxydant, AI, non disponible RIF humaine:(Delanian. Radiother Oncol. 1994, 32, 12) 42 RIF, 5 ans après RT de K. sein/ ORL. Lipsod 3 sem entre1984-86 Régression RIF surface à 2 mois: - 57 ±26% RIF porc:(Lefaix-Delanian, IJROBP. 1996, 35, 305) 10 porcs RT accidt: RIF cut-muscul cuisse. Lipsod 3 sem Régression profondeur Echo - 40% Autopsie à 3 mois: RIF/témoin hémisphérique irrégulière; RIF/SOD fin résidu homogène; RIF/périfibrotique normalisé

10. Réversibilité RIF/LipSOD in vitro Matrice EC: réd.hyperexpression/ gènes de collagènes I/ III et de TIMP (= digestion de matrice) (Delanian. Radiother Oncol. 2001, 58, 325) TGFß : réd.hyperexpression duTGFß (mRNA et prot) = rupture cercle vicieux de stimulation/ maintien de la RIF (Vozenin-Brotons, Free Rad Biol Med.2001, 30, 30) Cellulaire: augment. activ. Mn SOD endog ds myofibroblast. Déficients; et Réversion Phénotypique de myofibroblaste en fibroblaste (réd.A-sm actine, ß actine, a1(I) collagène)

11. Pentoxifylline (PTX) In vitro: inhib. production MEC et prolif. fibroblaste; accroit activité collagénase In vivo: inhib. activité TNF et inflammation; accroit flexibilité GR et vasodilatation. Chez l’homme: réduit durée de cicatrisation de radionécrose tissus mous

12. Tocopherol (Vit. E) In vitro et in vivo: antioxydant inhibition de peroxydation lipidique Chez l’homme : déficit Vit. E associé à une production anormale de cicatrice

13. PTX- Vit.E (PE) en phase II (Delanian, J Clin Oncol (I) 1999, 17, 3283) Essai clinique phase II: 04/1995 - 09/1997 50 RIF superf/ K sein ou ORL; RT 8.5 ans avant PTX (800mg/j) + Vit.E (1000mg/j) pd 6-12 mois Régression Surface moy: (S6) - 53%; (S12) - 66%. Reg.SOMA score avec oedème, limitation de mouvements, signes locaux, plexite (SOMA6) - 35%; (SOMA12) - 48%

16. (Lefaix-Delanian. IJROBP 1999, 43, 839) Témoins (5 porcs); PTX (5 porcs); PTX + Vit.E (5 porcs): pd 6 mois Autopsie: RIF/témoin, RIF/PTX: forme hémisphérique/ bords irréguliers RIF/ PE : fine corde résiduelle en entonnoir /réduction volume Histologie: RIF/ témoin et RIF/ PTX: pas différence RIF résiduelle/ PE : moins cellularisée, vascularisat. fonctionnelle. réduction TGFß, pas modif. TNF. Tissu périfibrotique/ PE : tissu normalisé PTX-Vit.E et RIF expérimentale

17.

18. PTX- Vit.E et essai randomisé (Delanian, J Clin Oncol (II) 2003,21,2545) Essai clinique phase III, double aveugle monocentrique, dans RIF mammaire. 24 pts en 4 bras, 6 mois de traitement: PTX-Vit.E / PTX-Pbo / Vit.E-Pbo / Placebo-Placebo Régression significative de RIF surface à 6 mois: 60% PE versus 40% placebo (p:0.03)

21. PTX-Vit.E et durée optimale Suivi à long terme des patients avec RIF mammaire (Delanian, J Clin Oncol (III) 2005,23, 8570) Sous traitement: régression en surface de type exponentiel f(t) = a exp(-bt) -a -46%M6; -58%M12; -63%M18; -68%M24 et M36. Après arrêt du traitement PE Court (<18ms): re-progression 40%/an PE Long (24-48ms): stabilité (maxi 8%/an)

23.

24. Utérus irradié et PTX- Vit.E (Letur-Delanian, Fertil Steril. 2002, 77, 1219) 6 patientes, 31 ±4 ans, infertiles RT 25- 50 Gy pour tumeur maligne abdominale de l’enfant, 25 ±5 ans avant toutes ptes avec réponse +++/ PE 9-12 mois atrophie endomètre de = 4mm à = 6mm de hypotrophie-sclérose myomètre à augment. Vol perfusion utérine: améliorée

26. Radionécrose/ PTX-Vit.E-Clodronate (Delanian, Head Neck 2005, 27, 114) Phase II: ORN extériorisées après RT pour cancer sein ou ORL, entre 06/95 - 01/02, avec os exposé = 13 ±8mm et SOMA= 13 ±5 PTX-Vit.E Clodronate (PEC)sur 1-3 ans avec clodronate 1600mg/j- 5j/7 16/18 RC (89%) cicatrisation complète avec 14 RC en 5 ±2 mois

27. ORN mandibulaire

33. Plexite RI/ PTX-Vit.E ± Clodronate Phase II sur PRI partielle: (Delanian, SFN du 2/12/2005) PE: 8 pts MS, 12/96 -11/01, 15 ans/RT, score SOMA modifié stabilisé de 9,3 à 7,6 à M18 (NS) PEC: 18 pts MS/ MI, 07/00- 09/04, 18 ans/RT, régression exponentielle du score SOMA modifié :12 ±3 Mo; -17% M6(sc 10 ±3); -30% M12 (sc 8,3 ±3); -36% M18 (sc 6,8 ±3); -48% M24 (sc 5,4).

34. Modulation de cellules en culture Laurent, Rad Res 2005, 164,63 Lignées de fibroblastes/ endothéliales, RX in vitro + modulation PE => - forte capacité anti-oxydante - modifie courbe survie cellulaire/ témoin, - mais cytotoxicité à forte concentration Communication personnelle, 2005 Culture cellules hyperprolifératives humaines d’athérosclérose + modulation PE => activité inhibitrice antiproliférative

36. Conclusion Traitement à visée étiologique de fibrose et nécrose radio-induites = traitement de type antioxydant Efficacité prouvée et réitérée de pentoxifylline-tocopherol ±clodronate pour une durée optimale de 2-3 ans