ГЕНЕТИЧНИ ОСНОВИ НА КАРДИОМИОПАТИИТЕ

1. ГЕНЕТИЧНИ ОСНОВИ НА КАРДИОМИОПАТИИТЕ доцент д-р Върбан Ганев, дбн Медицински университет - София

2. ДЪЛБОКО ПРОНИКВАНЕ В ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ

3. ДЪЛБОКО ПРОНИКВАНЕ В ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ Maurice Wilkins, Max Perutz, Francis Crick, JohnSteinbeck, James Watson и John Kendrew

4. ИЗСЛЕДВАНЕТО НА ЧОВЕШКАТА ДНК СТАНА РУТИННА ПРОЦЕДУРА

5. 26 юни 2000 РАЗШИФРОВАНЕ НА ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ 3.3x109нд 34000 гена 100 000 белтъка

6. РАЗШИФРОВАНЕ НА ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ

7. ТЕХНОЛОГИЧНО РАЗВИТИЕ - “- OMICS” http://www.genomicglossaries.com

8. СЛОЖНИТЕ МЕЖДУГЕННИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТАВАТ ВСЕ ПО-ДОБРЕ ПОЗНАТИ

9. СЛОЖНИТЕ МЕЖДУГЕННИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТАВАТ ВСЕ ПО-ДОБРЕ ПОЗНАТИ 2D-electrophoresis of proteins SELDI-TOF-MS

10. СЛОЖНИТЕ МЕЖДУГЕННИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТАВАТ ВСЕ ПО-ДОБРЕ ПОЗНАТИ Pressure overload induced cardiac hypertrophy Aortic banding in FVB wildtype mice analyzed at 1h, 4h, 24h, 48h, 1w, 8w after the intervention p < 0.05 997 genes p < 0.025 331 genes p < 0.01 31 genes

11. СЛОЖНИТЕ МЕЖДУГЕННИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТАВАТ ВСЕ ПО-ДОБРЕ ПОЗНАТИ Pressure-overload induced cardiac hypertrophy Identifying immediate early, early, and late events Immediate-early Early Cluster 21 Cluster 4 Cluster 24 7 genes 45 genes 45 genes Late Cluster 29 Cluster 18 11 genes 35 genes

12. СЛОЖНИТЕ МЕЖДУГЕННИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТАВАТ ВСЕ ПО-ДОБРЕ ПОЗНАТИ Pressure-overload induced cardiac hypertrophy Cluster analysis of genes that are induced after aortic banding Fibronectin Transgelin / SM22 alpha Sparc / Osteonectin Fibulin 2 Follastin-like Fstl Granulin Leptin receptor Rbp1 Fibrillin I Cathepsin Annexin 3 Procollagen I,III,V,VI,VIII Osteoblast-specific factor 2 Serpin b6Calponin 2 ESTs: 6 Cluster 2

13. СЛОЖНИТЕ МЕЖДУГЕННИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СТАВАТ ВСЕ ПО-ДОБРЕ ПОЗНАТИ YEARS AGO NOW DECADES AGO

14. ДЪЛБОКО ПРОНИКВАНЕ В ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ >18 000 заболявания >2 000 гена за моногенни

15. ПОДХОДЪТ НА МЕНДЕЛЕЕВ

16. ПОДХОДЪТ НА МЕНДЕЛЕЕВ PDEs

17. ВИСОКИ СТАНДАРТИ ПРИ АНАЛИЗ ФЕНОТИП/ГЕНОТИП Examination of 40 Genetic Association Studies Published in Lancet, New England Journal of Medicine, JAMA, and British Medical Journal in 1995 Methodological Standards of Clinical Epidemiology: Percentage of Papers Meeting Standard: • Reproducibility • Objectivity • Delineation of Case Group • Adequacy of Spectrum in Case Group • Delineation of Comparison Group • Adequacy of Comparison Group • Quantitative Summary of Results 37.5% 32.5% 77.5% 87.5% 70.0% 87.5% 90.0% No. of Standards Passed: Percentage of Papers: 7/7 6/7 5/7 4/7 3/7 2/7 1/7, 0/7 12.5% 25.0% 25.0% 15.0% 15.0% 7.5% 0.0%

18. ВИСОКИ СТАНДАРТИ ПРИ АНАЛИЗ ФЕНОТИП/ГЕНОТИП

19. ENVIRONMENT MULTIFACTORIAL PHENOTYPE PREDISPOSING GENES MODIFYING GENES ВИСОКИ СТАНДАРТИ ПРИ АНАЛИЗ ФЕНОТИП/ГЕНОТИП PHENOTYPE LEVELS IN MOLECULAR CARDIOLOGY INTERPLAY IN FORMING PHENOTYPES (DISEASES)

20. 113; 1807-1816; originally published online Mar 27, 2006

21. ДЪЛБОКО ПРОНИКВАНЕ В МОЛЕКУЛНИТЕ ДЕФЕКТИ ПРИ КАРДИОМИОПАТИИ • Хипертрофична: • 1:500; 50% - АД форми– >400 мутации • 8 саркомерни белтъкаи g2-PKA: • тежки вериги на a- иb-миозин (35%); актин– хидролиза на АТФ – намалена механична сила; • миозин свързващ белтък С(20%)– структурна роля; • тропонин Т (15%) и І, a-тропомиозин, леки вериги на миозин 1 и 2– регулация; • титин– пренася силата. хиперконтрактилитет

22. ДЪЛБОКО ПРОНИКВАНЕ В МОЛЕКУЛНИТЕ ДЕФЕКТИ ПРИ КАРДИОМИОПАТИИ • Дилатационна (60%, 30% - наследствени): • дистрофин– стабилизира комплекса;a- и b-дистрогликан и саркогликан– също; • ламин А/С– проводни нарушения; транспорт през ядрената мембрана; апоптоза? • десмин– проводни нарушения; стабилност на Z-дисковете; • актин– прикрепването към десмин е нарушено (пренася-нето на сила); ако е към миозин – хипертрофична форма (форми-рането на сила); • митохондрийни гени– енергия;

23. ДЪЛБОКО ПРОНИКВАНЕ В МОЛЕКУЛНИТЕ ДЕФЕКТИ ПРИ КАРДИОМИОПАТИИ • Аритмогенна (30% фамилни): • рианодинов рецептор– регулация на Са2+; • плакоглобин и десмо- глобин– поддържат десмозомния комплекс; • йонни канали(long QT wave) – KVLQT1, HERG, SCN5A, minK, MiRP1, RyR2. апоптоза

24. Регулиране на Ca2+ При възбуждане– отваря L-тип каналите. Рианодинови рецептори взаимодействат с L-тип и освобождават Ca2+ - активират се миофиламенти и настъпва контракция. При релаксация– Ca2+се акумулира обратно в SR чрез действието на Ca2+ АТФ-аза(SERCA2a – 75%)или се изнася от клетката чрез обменника наNa/Ca[25%].Активността на АТФ-аза зависи от фосфоламбан, който в нефосфорилирано състояние инхибира ензима, докато след фосфорилиране от цАМФ зависима протеин киназа я активира. При сърдечна недостатъчност енамалено отношението SERCA2a/фосфоламбан. Повишената АТФ-азна активност намалява вътреклетъчния Са2+ по време на диастола чрез повишеното му улавяне в SR и подобрено освобождаване. Намаленото ниво на Са2+пречи на активирането на сигнални молекули, вкл. калциневрин и стрес-активираните протеин кинази (SAPK], инуциращи миоцитна хипертрофия и клетъчна смърт.

25. ХИПЕРТРОФИЧНА КАРДИОМИОПАТИЯ (HCM):

26. ГЕНЕТИЧНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ ЗА LVWT • Проучване на осем саркомерни гена, три гена, обуславящи нарушено съхранение на липиди, и 27 митохондрийни гена при 1862 неродствени лица от Framingham Heart Study, които имат LVWT>13 mm и нямат изразена артериална хипертония, аортна протеза или значителна аортна стеноза – 18% носят мутации в първите две групи гени (Morita et al., 2006).

27. АРИТМИИ (LQTS): • Стотици мутации са пръснати в трите основни сърдечни канала: KCNQ1-кодиращият IK калиев канал (LQT1), KCNH2-кодиращият IKr калиев канал (LQT2), и SCN5A-кодиращият NaV1.5 натриев канал (LQT3), обуславят 65–75% от вродените LQTS.

28. ГЕНЕТИЧНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ ЗА МНОГОФАКТОРНИ АРИТМИИ • Гените асоцииращи с внезапната сърдечна смърт носят сравнително чести SNP. • При около 15% от болните с “придобита” дълга QT при приемане на лекарства (напр. трициклични антидепресанти) са налице генетични варианти в йонните канали. Някои от известните SNP, предразполагащи към аритмии имат популационна честота от 2 до 30% (Gollob MH, 2006).

29. ГЕНЕТИЧНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ ЗА МНОГОФАКТОРНИ АРИТМИИ

30. ПЕРСПЕКТИВАТА До 2007 - 2010 SNP фармакогеномното тестуване ще бъде стандартизирано за различни групи болни.До 2010 година 10%, а до 2015 година 20%, от лекарствените средства ще се предписват със съответните генетични тестове. Геномният скан за SNP става неотменна част от разработването на нови лекарствени средства за определянето на генетични профили, които носят висок риск за странични ефекти.

31. КОЙ ЩЕ ЗАПЛАТИ ВСИЧКО ТОВА?

32. ГЕНЕТИЧНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ ЗА МНОГОФАКТОРНИ ССЗ В БЪЛГАРИЯ

33. ГЕНЕТИЧНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ ЗА МНОГОФАКТОРНИ ССЗ В БЪЛГАРИЯ