出血性疾病总论

1. 出血性疾病总论 同济大学附属同济医院血液科 梁爱斌

2. 一、概述 • 定义： • 出血性疾病是指正常止血机理发生障碍引起的，临床上以自发性出血、轻微损伤后出血过多或出血不止的一组疾病。 • 发病机理有三方面： • 1、微血管壁异常； • 2、血小板质和量的改变； • 3、凝血功能的障碍。

3. 注意： • 1、出血性疾病的病因：正常止血机能障 碍（全身性出血）； • 2、临床表现：共同表现为自发性出血或 轻微损伤后出血过多、出血不止； • 3、应与局部因素所致血管破裂出血区别：如： • 鼻粘膜炎——鼻衄；牙周炎—牙龈出血； • 肺结核——咯血；消化道溃疡——呕血；

4. 二、正常的止血、凝血机制： • 正常人体完善的止血功能由血管壁、血小板及凝血系统三方面的因素彼此协同完成。

5. （一）血管壁： • 正常情况下，微血管壁都有完整的组织结构： • 内皮细胞层（光滑、带负电荷） • 内膜层——基底膜（胶原纤维、VWF— R） • 皮下结缔组织 •  中 层——平滑肌及弹力纤维 •  外膜层——结缔组织 • 内皮细胞层表面光滑、带有负电荷（血小板表面带有负电荷），可防止血小板在其表面粘附、聚集。内皮细胞之间有透明质酸和硫酸软骨素，起到使内皮细胞紧密连接，完全覆盖在带正电荷的基底膜上。

6. 血管在正常止血过程中的作用： • 1、反射性收缩，使血管破裂处缩小，血流变慢； • 2、刺激血小板粘附—形成白色附壁血栓； • 3、激活凝血系统—形成稳固的红色血栓。

7. 血管在正常止血过程中的作用 • 血管破损 • 反射性血管收缩 （短，仅15~30秒） • 基底膜暴露 • 血流变慢、破裂口缩小 内、外源凝血系统 • 血小板粘附 • 血小板聚集、释放 止血 血 栓 • 5—TH 血管收缩 • TXA2

8. （二）血小板： • 在局部形成白色血栓，机械性填塞血管破损处。

9. 1、血小板的结构： • 血小板呈圆盘状，直径约2—4um，在电镜下可分为三区： • 1）外周区； • 2）溶胶 — 凝胶区； • 3）细胞器区；

10. 1）外周区：（粘附作用） • A、 外衣层：含有粘多糖、糖蛋白、血浆蛋白、 纤维蛋白原、 凝血因子V、XI、XII； • B、膜层：保持血小板完整性； • C、膜下层：保持血小板在静止状态时形态和激活时的伪足形成； • 糖蛋白共有5类：GPI—V，其中GP1b、GPIIb与GPIIIa与血小板的粘附、聚集功能有关。

11. 2）溶胶—凝胶区： • 由许多纤维成分组成，含散在分布的微细丝、微细管、肌动蛋白、肌球蛋白，，与血块退缩功能有关；使血小板析出水份，形成结构更加紧密的血栓。

12. 3）细胞器区： • 含α颗粒、致密体、线粒体、糖原颗粒、高尔基体； • α颗粒：数量多，颗粒内含有多种蛋白质，如血小板第4因子、血小板衍生生长因子、纤维连接素； • 致密体：含有钙、ADP、ATP|、5—羟色胺、焦磷酸盐、抗血浆素；

13. 2、血小板的凝血作用： • 在局部粘附、聚集，形成白色血栓，机械性地填塞血管破损处，达到初步止血。

14. （1）粘附：血小板结合在胶原 纤维上 • 血小板粘附作用的机理至今尚未完全阐明，近年的研究证明与以下三方面有关： • a、血小板膜糖蛋白GPIb； • b、血管性假血友病因子(VWF）； • c、血管壁胶原纤维上的VWF受体； • 血管破损处内皮细胞缺损，下面的胶原纤维暴露，胶原纤维上的VWF—R暴露，VWF与其受体结合，GPIb再与VWF结合，使血小板在血管壁上粘附。

15. （2）聚集：血处板发生彼此粘 附现象（聚集共有二相） • 目前认为胞浆中Ca2+升高，可使GPIIb与GPIIIa结合，形成GPIIb/IIIa复合物。该复合物具有受体的作用，并可通过凝血酶的两个γ链使血小板形成桥式连接： • r链 r链 • GPIIb/IIIa——凝血酶——GPIIb/IIIa • 血小板 血小板

16. （3）释放：血小板将颗粒内容物释放到细胞外（3）释放：血小板将颗粒内容物释放到细胞外 • 第一相聚集后，血小板发生变形，并释放出5-HT、ADP及PF3，促进血小板的第二相聚集，使粘附着的血小板聚集物增大形成血小板血栓。

17. （4）聚集调节： • A、凡能使血小板中cAMP浓度增高的物质，均能抑制血小板聚集；如：α—肾上腺素能阻滞剂、β—肾上腺素能兴奋剂、腺苷、咖啡因、茶碱、潘生丁等；

18. 机理： • B、凡能使血小板中cAMP减少的物质，均能增强聚集；如ADP、凝血酶、肾上腺素、胶原等； • C、钙离子阻滞剂可阻碍钙离子流通，使胞内钙离子浓度下降，抑制聚集； • D、阿斯匹林及非甾体类抗炎药物因影响花生四烯酸代谢（TXA2、PGH2）及影响ADP由血小板释放，而抑制血小板聚集； • E、小剂量ADP可致第一相聚集（初步聚集），但此为可逆的，数分钟后血小板解聚； • F、大剂量ADP可致第二相聚集（次发聚集），不可逆。

19. 血小板在止血过程中的作用 • 血管破损 • RBC 胶原纤维上VWF受体暴露内、外源凝血 • 系统激活 • ADP 血小板粘附 • 血小板第一相聚集（初步） 凝血酶 • 肾上腺素 释放PF3 • 5—TH • 血小板第二相聚集（次发、不可逆） • 血管收缩 白色血栓 纤维蛋白 • 其它细胞 • 止血 红色血栓

20. （三）凝血系统：——主要成分为一系列的凝血因子（三）凝血系统：——主要成分为一系列的凝血因子 • 存在于血液中的凝血因子均为无活性的酶原，血液凝固是一系列凝血因子连锁性反应的结果。当凝血过程被激活时，其中一个凝血因子按顺序以另一个凝血因子为底物，使之激活成为具有活性的酶，形成“瀑布样反应”。凝血过程一旦开始，一定会进行到底；凝血过程有一自行扩大的正反馈作用。

21. 1、凝血因子 • A、凝血因子均以罗马数字命名，且是以各因子发现的先后为序的，而不是以各因子参与凝血反应过程的先后为序； • B、凝血因子I——XIII共12个，无VI。现已证实因子VI并不是一个独立的因子，是因子V的激活状态； • C、被激活的因子在罗马数字右下方注以“a”字； • D、除Ca2+（IV）外，均为蛋白质； • E、I、II、V、VII、IX、X在肝内产生，其中II、VII、IX、X的生成依赖VitK。

22. 凝血因子名称对照

23. （2）凝血过程： • 凝血系统： • 外源性凝血系统 • 凝血活酶形成 • 内源性凝血系统 }凝血酶形成 • 纤维蛋白形成

24. 凝血过程（凝血活酶形成） • 内源性凝血系统 外源性凝血系统 • （接触胶原纤维） （组织因子） • Ca2+ • XIIa XII VIIa VII • XI XI a • IX IXa • VIII • Ca • PF3 • X Xa，V，Ca2+，磷脂 • VIII • Ca • PF3 • X Xa • V • Ca • 磷脂

25. 凝血过程（凝血酶形成） • Xa • V • Ca • 磷脂 • 凝血酶原 凝血酶

26. 凝血过程（纤维蛋白形成） • 凝血酶 • 纤维蛋白原 XIII • 纤维蛋白单体 XIIIa • 以共价键聚合的纤维蛋白网络

27. 三、出血性疾病的分类 • 根据发病机理，可作如下分类： •  血管壁异常； •  血小板异常； •  凝血系统异常； •  以上三类又可分为先天性和获得性。

28. （一）血管壁异常 • 1、先天性： • （1）、遗传性出血性毛细血管扩张症：毛细血管、小动脉、小静脉管壁变薄，往往仅由单层内皮细胞组成，周围只有一些疏松的结缔组织，缺乏平滑肌及弹力纤维。 • （2）、爱唐综合征：为先天性胶原纤维合成减少，抵抗力减低，易出血。

29. （一）血管壁异常 • 2、获得性： • （1）感染：如流行性出血热、败血症——血管壁炎性损害； • （2）代谢性障碍：如维生素C缺乏症、糖尿病、尿毒症等—胶原合成障碍； • （3）结缔组织疾病：SLE—抗原抗体复合物沉积在血管壁上； • （4）过敏性疾病：过敏性紫癜； • （5）化学或生物性因子：颠茄、奎宁、蛇毒、蜂毒；

30. （二）血小板异常 • 1、血小板数量减少； • 2、血小板数量增多； • 3、血小板功能异常；

31. 1、血小板数量减少 • （1）生成减少： • A、先天性： • a、先天性再生障碍性贫血：先天性干细胞发育障碍； • b、先天性血小板生成障碍伴桡骨缺失综合征：骨髓中巨核细胞为先天性缺乏或少见，血小板数量显著减少；

32. 1、血小板数量减少 • （1）生成减少： B、获得性： • a、骨髓浸润：骨髓转移癌、MM、Leukemia、Lymphoma、骨纤； • b、药物性血小板减少症：化疗药物、氯霉素、保泰松、某些抗生素（青霉素、磺胺、利福平）、解热镇痛药； • c、电离辐射：致BM巨核细胞↓5—7周后巨核细胞在骨髓内逐渐再生，7—8周恢复正常。

33. 1、血小板数量减少 • （2）破坏过多； • A、免疫性：ITP、药物性紫癜； • B、非免疫性：感染——细菌内外毒素均可有破坏血小板作用； • C、分布异常：如脾功能亢进症; • （3）血小板丢失过多：大出血、体外循环；

34. 2、血小板数量增多 • （1）先天性： • 原发性血小板增多症---骨髓巨核细胞增多，形态异常。血小板显著增多伴幼稚型血小板和异常型血小板增多，血小板寿命缩短。血小板超微结构示：各种微结构均有异常，导致粘附、聚集不良。 • （2）获得性：慢性炎症、IDA、恶性肿瘤、脾切除；

35. 3、血小板功能障碍 • （1）先天性： • A、巨血小板综合征：GPIb缺乏； • B、血小板无力症：GPIIb/IIIa缺乏； • C、α颗粒缺乏； • D、致密体缺乏；

36. 3、血小板功能障碍 • （2）获得性： • A、 药物：阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、奎宁、保泰松； • B、 病毒、肿瘤、尿毒症、MDS。

37. （三）凝血功能障碍 • 1、先天性： • （1）凝血因子合成减少： • A、低纤维蛋白原血症及无纤维蛋白原血症（I）； • B、低凝血酶原血症（II）及因子II、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ缺乏症； • C、因子Ⅻ缺乏症；

38. （三）凝血功能障碍 • 1、先天性： • （2）合成功能异常的凝血因子： • A、异常纤维蛋白原血症（I）； • B、异常凝血酶原血症（II）； • C、异常因子Ⅸ症；

39. （三）凝血功能障碍 • 1、先天性： • （3）合成有抗原活性但无凝血活性的因子； • A、 因子Ⅷ缺乏症； • B、 因子Ⅸ缺乏症； • C、 因子Ⅺ缺乏症；

40. （三）凝血功能障碍 • 2、获得性： • 维生素K缺乏症（见于阻塞性黄疸、新生儿出血——Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）；肝病、循环性抗凝血物质、DIC。

41. 四、出血性疾病的诊断 • 出血性疾病的诊断与临床上其它疾病的诊断一样，需要结合病史、体格检查及实验室辅助检查。

42. （一）病史 • 除强调全面、完整的病史外，还有二方面需要强调： • 1、出血的性质： • 自发性出血——血管、血小板疾病； • 轻微损伤或小手术 • 后出血过多或不止——凝血系统疾病；

43. （2）开始出血的时间 • （1）、自幼年开始出血：多为遗传性疾病所致，对于该种病人应进行家族史的详细调查，必要时应对患者家属作相应的检查。若患者幼年时曾行外科手术而无出血史，则可否定遗传疾病的诊断。 •  （2）、成年后的出血：多为获得性疾病所致，应详细询问服药史，特别是有无阿斯匹林、潘生丁、保泰松、消炎痛等药物的使用史及剂量、、时间，有无碘化物、蛇毒等其它有毒化学物品接触史；有无肝肾等其它疾病史。

44. （二）体格检查 • 除强调全面、详细的检查外，还应注意以下临床特点，这对诊断及鉴别诊断非常重要。

46. （三）实验室检查 • 精确的实验室检查为诊断出血性疾病不可缺少的手段，有助于确诊有无出血性疾病、病因、程度。 • 1、出血性疾病的筛选试验

49. （三）实验室检查 • 2、特殊检查： • 根据出血性疾病的筛选试验结果，可将出血性疾病分为二类： • A、血管性或血小板性出血性疾病； • 表现为出血时间延长、Cap脆性试验阳性、血小板计数正常或减少，凝血象检查正常。 • B、凝血功能障碍性出血性疾病： • 表现为凝血时间延长、APTT、PT或TT延长，而其它检查结果正常者。

50. 2、特殊检查 • A类： • （1）毛细血管检查：直视法在皮肤和粘膜表面寻找扩张的毛细血管； • （2）血小板形态：血小板体积增大—巨血小板综合征； • （3）血小板粘附试验：反映血小板在异物表面（玻璃）的粘附能力。若粘附能力降低，提示巨血小板综合症； • （4）血小板聚集试验：ADP、肾上腺素、胶原物质均能诱导血小板聚集。若血小板在高浓度的ADP作用下不聚集，多为血小板无力症。 • （5）血小板抗体测定：对于诊断ITP有特殊作用。