第十八章解热镇痛抗炎药

第十八章解热镇痛抗炎药

第一节解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and antiinflammatory agents 解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。

按其结构分类: • 水杨酸类如乙酰水杨酸、水杨酸； • 苯胺类如对乙酰氨基酚； • 吡唑酮类如保太松、羟基保太松； • 吲哚乙酸类如吲哚美辛、舒林酸； • 邻氨基苯甲酸类如甲芬那酸、氯芬那酸； • 芳基烷酸类如布洛芬、萘普生； • 其他如吡罗昔康、塞来昔布。

解热镇痛消炎药 通过抑制环氧酶（PG合成酶）发挥作用作用机制

解热镇痛消炎药 环氧酶 (cyclooxygenase) COX-1 COX-2 亚型固有型诱生型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理保护胃粘膜细胞间信号传递学功能调节血小板功能骨骼肌细胞生长调节外周血管阻力(PGI2) 分娩(妊娠时PG增加) 调节肾血流量和肾功能(PGI,PGE) 病理学？炎症反应

解热镇痛消炎药 NSAIDs根据药物对COX2的IC50 / COX1的IC50的比值进行分类 COX无选择性抑制药萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4) COX-1低选择性抑制药布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5) COX-1高选择性抑制药阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100)、吡罗昔康(250)、托美汀(175) COX-2选择性抑制药塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、尼美舒利(0.007)

药理作用 • 解热作用 • 镇痛作用 • 抗炎作用

药理作用 解热作用 • 人体发热的原因 • 下丘脑对体温的调节作用 • 体温升高的原因当人体受到病原体及其毒素的侵袭后，可刺激中性粒细胞产生和释放内致热源，它进入下丘脑前部视前区，使PG的合成和释放增加，PG作用于体温调节中枢，使体温定点升高,引起发热。内致热原体温定点↑ 丘脑体温调节中枢体温↑ PGE2↑

药理作用 • NSAIDs的作用降低发热病人的体温对正常人体温无影响与氯丙嗪的区别

药理作用 镇痛作用局部产生致痛物质 PGs、5-HT、缓激肽、组织胺组织损伤痛觉感受↑ PG增敏作用 NSAIDs镇痛作用特点： • 抑制外周病变部位的COX，使PG合成减少而减少疼痛； • 镇痛强度中等对轻、中度慢性钝痛有效，如神经痛、头痛、月经痛；锐痛及平滑肌痉挛所致绞痛无效。 • 无耐受性和成瘾性。 • NSAIDs的作用通过抑制 COX，使PGs合成减少而减轻疼痛。

NSAIDs与吗啡的镇痛作用比较 NSAIDs 吗啡作用部位外周中枢成瘾性无有成瘾性和欣快感用途慢性钝痛各种疼痛

炎症是在体内外各种损伤因子的作用下，由损伤细胞的酶分解产物诱发的防止组织损伤扩大，促进损伤部位修复以防御为主的局部组织反应，炎症是在体内外各种损伤因子的作用下，由损伤细胞的酶分解产物诱发的防止组织损伤扩大，促进损伤部位修复以防御为主的局部组织反应，抗炎作用 • 炎症时 • 局部血管扩张，血流加速，血流量明显增加，导致红、热； • 血管扩张，通透性增大，血液成分局部渗出导致水肿； • 炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症介质如PGs、缓激肽、LTs、5-HT、组胺等，引起疼痛。 • 产生“红、肿、热、痛”。

PGs在炎症中的作用 炎症局部产生PG • 致炎剂扩张血管增加白细胞趋化性外， • 增敏作用缓激肽、组胺、5-HT和LTs等用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。苯胺类（如对乙酰氨基酚）无该作用

NSAIDs抗炎机制 1.抑制炎症部位COX，使PGs合成减少，炎症减轻； 2.抑制白细胞聚集，降低白细胞的趋化性； 3.减少缓激肽的形成； 4. 保护溶酶体膜，抑制水解酶释放，使致炎致痛介质减少。 NSAIDs抗炎作用特点：只能缓解症状，不能根除病因，对病原菌所致的炎症无效，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。

乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid （阿司匹林，aspirin） [药动学] 1．吸收、分布：口服由胃肠道迅速吸收，水杨酸盐迅速分布到全身组织，也能进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。阿司匹林与血浆蛋白结合较少，而水杨酸盐结合率高，可达80-90%。

2．消除（代谢+排泄）： 水杨酸盐主要经肝药酶代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。肝脏对水杨酸代谢的能力有限口服1g以下，一级动力学，半衰期3-5h； ≥1g时，零级动力学进行，半衰期15-30h；尿中有水杨酸排出。碱化尿液可解救水杨酸中毒。

[药理作用与临床应用] 3. 消炎抗风湿作用; 用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。用于急性风湿热、类风湿关节炎阿司匹林抗风湿疗效与剂量成正比，临床用量较大，要注意预防其不良反应及防止中毒。 1.解热镇痛作用较强，适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、经痛、神经痛等。降温作用不同于氯丙嗪镇痛作用与阿片类不同 2.抗炎抗风湿作用较强，但用量要比解热镇痛剂量大1-2倍,最好用至耐受量（3-4g）。迅速缓解症状：用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。应注意毒性反应。

抗血栓形成 3. 抗血栓形成作用： • 小剂量阿司匹林抑制血小板的环加氧酶，减少 TXA2合成, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成。 • 大剂量阿司匹林则抑制血管壁中前列环素（PGI2）生成, 反而促进血小板聚集和血栓形成。所以， • 临床上应用小剂量（每日40mg）可预防心肌梗塞、脑血栓及手术后的血栓形成。 4. 其他 • 长期规律应用：结肠癌 • 阻遏阿尔茨海默病的发生 • 驱除胆道蛔虫

[不良反应] 1 胃肠道反应 ◇ 刺激胃黏膜 ◇ 作用于延脑催吐化学感受区（CTZ）而引起胃部不适、恶心、呕吐； ◇ 抑制PG合成饭后服，同服碳酸氢钠等制酸药或服用肠溶片，可使反应减轻。胃溃疡患者应慎用或禁用。

2 凝血障碍 ◇ 抑制血小板聚集，延长出血时间， ◇ 抑制肝脏凝血酶元的合成，延长凝血酶元时间。维生素K缺乏、血友病及手术前应避免使用阿司匹林，以防出血

3 水杨酸反应 大剂量（＞5g/日）应用：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退、视力下降及精神失常等症状，称为水杨酸反应。严重中毒：过度呼吸、酸碱平衡紊乱、出血性紫癜、甚至高烧昏迷而危及生命。措施:立即停药，并静滴碳酸氢钠碱化尿液，促进水杨酸盐排泄，减轻中毒。

4 过敏反应： 少数病人可见皮疹、荨麻疹、血管运动性水肿，甚至过敏性休克。 5 阿司匹林哮喘 ◇ PGE2生成减少，支气管扩张作用减弱 ◇ 白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。哮喘患者、有过敏史者禁用。 6 瑞夷综合征病毒感染伴发热的儿童青少年：肝损害、脑病病毒感染时禁用。

[禁忌症] 胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、慢性荨麻疹慎用或禁用。

对乙酰氨基酚 paracetamol （扑热息痛） 苯胺类［药理作用和应用］解热镇痛作用较强抗风湿作用很弱（对中枢COX强于外周）对血小板和凝血无明显影响用于感冒发烧、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。替代ASP. 儿童病毒感染时首选，不引起瑞夷综合征。［不良反应］长期应用可起肝、肾毒性

保泰松、羟基保泰松 　　吡唑酮类　　解热镇痛作用较弱, 抗风湿作用较强主要用于风湿性及类风湿性关节炎. 急性痛风（保泰松）不良反应较多且严重. 因血浆蛋白结合率高, 与其它药物合用时应予注意.

吲哚美辛（ indometacin,消炎痛） 吲哚乙酸类 [作用与用途] • 抗炎及解热作用强，对炎性疼痛有明显镇痛效果，为最强的COX抑制剂之一 • 主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎 • ［不良反应］ • 　　较多，发生率30-50%。 • 胃肠道恶心、呕吐、腹泻和溃疡，严重者发生出血和穿孔； • 中枢神经系统头痛、眩晕、精神异常等； • 造血系统引起粒细胞减少、再障等； • 过敏反应常见皮疹，严重者哮喘；

吡罗昔康（炎痛昔康） • 口服易吸收，作用迅速而持久 • 长效抗风湿药，具有很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风作用。 • 用于风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同。 • 不良反应少，耐受性好。

第二节抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱的一种疾病，由于尿酸产生过量，沉积于关节、结缔组织和肾，引起高尿酸血症及粒细胞浸润。 • 秋水仙碱 • 丙磺舒 • 别嘌醇

秋水仙碱 本品可抑制急性发作时粒细胞浸润。对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用。 • 丙磺舒增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，可缓解或防止尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。本品可竞争性抑制青霉素和头孢菌素的分泌，故可以延长这些抗生素的作用时间。

细胞膜 AA（花生四烯酸） PLA2 AA 环氧化酶脂氧酶 PGG, PGH LTs PGI2 TXA2

第十八章 解热镇痛抗炎药