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器官移植

器官移植. 1495 年. 器官移植. 胎儿组织器官研究及移植. 干细胞移植. 器官移植. 器官移植. GVHD. 移植免疫（ transplantation immunity ） ：指机体接受其他个体的细胞，组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答 （掌握） 第一节 同种异体器官移植排斥的机制 第二节 移植排斥反应的类型 第三节 移植排斥反应防治原则 第四节 器官移植相关的免疫学问题. 第二十一章 移植免疫. 1 、掌握移植免疫的基本概念及类型 2 、熟悉同种异型抗原的递呈与识别机制 3 、掌握 HVGR 的类型及其主要机制

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  1. 器官移植 1495年

  2. 器官移植

  3. 胎儿组织器官研究及移植

  4. 干细胞移植

  5. 器官移植

  6. 器官移植

  7. GVHD

  8. 移植免疫（transplantation immunity）：指机体接受其他个体的细胞，组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答（掌握） 第一节同种异体器官移植排斥的机制 第二节移植排斥反应的类型 第三节移植排斥反应防治原则 第四节器官移植相关的免疫学问题 第二十一章移植免疫

  9. 1、掌握移植免疫的基本概念及类型 2、熟悉同种异型抗原的递呈与识别机制 3、掌握HVGR的类型及其主要机制 4、熟悉GVHR的发生机制 5、熟悉防治同种异型移植排斥反应的基本原则 6、了解移植免疫与组织工程的研究进展 学习指导：

  10. 根据移植供、受者间的遗传背景差异，移植分为4种基本类型：根据移植供、受者间的遗传背景差异，移植分为4种基本类型： ①自体移植：移植物来源于宿主自身，不产生排斥反应； ②同系移植：移植物来源于遗传基因与宿主完全相同的供者（如 同系纯种动物或同卵双生个体），一般也不产生排斥反应； ③同种异基因移植或同种异型移植：移植物来自同种但遗传基因 型有差异的另一个体，一般均会引起不同程度排斥反应； ④异种移植：移植物来源于异种动物，由于供、受者间遗传背景 差异较大，一般可引起强烈的排斥反应。 基本概念（熟悉）

  11. Joseph E. Murray 1/2 of the prize USA Brigham and Women's Hospital Boston, MA, USA b. 1919 "for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human disease" 墨里|托马斯 Joseph E. Murray, E. Donnall Thomas 1990 首创人类骨髓移植术 首创人类肾移植术 E. Donnall Thomas 1/2 of the prize USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA b. 1920

  12. 墨里|托马斯 Joseph E. Murray, E. Donnall Thomas 1990 器官移植 1990年度诺贝尔奖金颁奖大会上，诺贝尔医学奖授予给了Joseph E.Murray 和E.Donnall Thomas，因为他们的重大贡献-----发明一种治疗疾病的新方法即细胞和器官移植。 器官移植的概念可以追溯到古代，人们曾经做过无数次尝试，但都未获得成功。直到本世纪初，1912年度诺贝尔医学奖获得者Alexis Carrel指出因为存在一种“生物力量”对抗移植的器官，从而导致移植的失败。到了十九世纪四十年代，诺贝尔医学奖获得者Peter Medawer又指出，这种生物力量是不可抗拒的，它始终制约着器官移植的发展。但是大多数人学者并没有接受这种观点。他们积极地寻找Carrel所说的“生物力量”，

  13. 墨里|托马斯 Joseph E. Murray, E. Donnall Thomas 1990 直到六十年代，他们才发现这是因为人体内存在一种白细胞抗原，这种抗原可以识别移植物，并将其视为“异己成分”进行排斥，从而导致“移植体 宿主反应”（GVH），严重者引起“移植体 宿主反应性疾病”（GVHD），甚至导致移植失败，移植器官的死亡。因此人们的研究方向又转向如何去减弱并控制这种反应。Joseph E.Murray发现反射线或细胞毒素药物可以抑制这种反应，并且发现了一种细胞毒素药物 ）咪唑硫螵呤。E.Donnall Thomas则发现另外一种细胞毒素药物 氨甲碟呤。

  14. 墨里|托马斯 Joseph E. Murray, E. Donnall Thomas 1990 Murray首次成功地在双胞胎之间移植了肾脏。之后他又从死人体内取出肾脏，有效用于治疗肾功能衰竭的病人。在他以后，器官移植的领域又扩展到肝脏，胰腺，以及心脏。 Thomas则首次成功地在不同个体之间移植了骨髓，因此可以治疗一些严重的遗传性疾病，如地中海贫血 ，和一些免疫性疾病如白血病和再生障碍性贫血。 器官移植的可行性，可以使上万种严重的疾病得到控制甚至治愈，为医学更好地服务于人类开辟出了一个新的领域。

  15. Baruj Benacerraf 1/3 of the prize USA Harvard Medical School Boston, MA, USA b. 1920(in Caracas, Venezuela) "for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions" 贝纳塞拉夫|多塞|斯内尔 Baruj Benacerraf, Jean Dausset, George D. Snell 1980 发现免疫应答的遗传控制 发现人白细胞抗原 发现小鼠H-2系统 Jean Dausset 1/3 of the prize France Université de Paris, Laboratoire Immuno-Hématologie Paris, France b. 1916oston, MA, USA b. 1920(in Caracas, Venezuela) George D. Snell 1/3 of the prize USA Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA b. 1903d. 1996

  16. 贝纳塞拉夫|多塞|斯内尔 Baruj Benacerraf, Jean Dausset, George D. Snell 1980 SummaryThe surface of all body cells is unique in every individual. This unique character is detemined by genes that regulate the formation of specific protein-carbohydrate complexes (MHC) - the histocompatibility antigens, or H antigens - found on the cell membrane. These complexes derive their name (histo denotes a relationship to tissue) from the fact they define the capacity of a body tissue to exist in intimate contact with another body tissue. H antigens determine the interaction among the multitude of different cells responsible for the body's immunological reactions. Knowledge of the genetic regulation of the body's immune response makes it possible to explain why different individuals have different capabilities of defending themselves against infections and why a cancer cell is eliminated in some cases and enabled to grow into a tumor in others..

  17. 贝纳塞拉夫|多塞|斯内尔 Baruj Benacerraf, Jean Dausset, George D. Snell 1980 SummaryThe genes that are important in this connection have been demonstrated primarily in studies on mice and humans, but they are found in all vertebrates. Knowledge of H antigens is of great practical importance, for example, in tissue transplantation (the transfer of tissues from one individual to another) and for understanding the relationship between the genetic constitution and disease. Thus, it has been shown that certain H antigens predispose certain individuals to certain diseases.

  18. 贝纳塞拉夫|多塞|斯内尔 Baruj Benacerraf, Jean Dausset, George D. Snell 1980 George Snell discovered the genetic factors that determine the possibilities of transplanting tissue from one individual to another. It was Snell who introduced the concept of H antigens.Jean Dausset demonstrated the existence of H antigens in man and elucidated the genetic factors regulating their formation.Baruj Benacerraf showed that genetic factors intimately related to the genes that determine an individual's unique constitution of H antigens actually regulate the interaction among the various cells belonging to the immunological system and are thereby important to the strength of an immunological reaction.

  19. 第一节同种异体器官移植排斥的机制 一、 介导同种移植排斥反应的抗原 1. 主要组织相容性抗原（MHC抗原） 组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（主要组织相容性抗原）诱导移植排斥反应； 次要组织相容性抗原（mH抗原） 性别相关的mH抗原 常染色体编码的mH抗原 其他参与排斥反应发生的抗原 ABO血型抗原 组织特异性抗原

  20. 第一节同种异体器官移植排斥的机制 二、 T细胞识别同种抗原的机制 • 直接识别 • 受者的同种反应性T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分子复合物 2. 间接识别 受者的同种反应性T细胞识别受者APC表面抗原肽（供者）-受者的同种MHC分子复合物

  21. 受 第一节同种异体器官移植排斥的机制

  22. 第一节同种异体器官移植排斥的机制

  23. 同种异型抗原交叉识别的分子机制：

  24. 直接识别和间接识别的比较：

  25. 第一节同种异体器官移植排斥的机制 三、 移植排斥反应的效应机制 1. 针对移植物的细胞免疫应答效应 2. 针对移植物的体液免疫应答效应 3. 参与移植排斥反应的非特异性效应机制

  26. 同种异型移植排斥反应的靶抗原 1.表达于移植物细胞表面的MHC分子 2.次要组织相容性抗原（mHC） 3.其他同种异型抗原 组织特异性抗原 、 血型抗原 同种异型移植排斥反应的细胞学基础 主要由受者T细胞介导。 除宿主免疫细胞外，还包括来源于供者的抗原递呈细胞（主要是DC）和淋巴细胞。 第一节同种异体器官移植排斥的机制 同种异型移植抗原诱导机体产生的免疫应答具有如下特点 因此，同种异型抗原的递呈和识别有其特殊性。

  27. 在同种异型移植中，借助直接识别可激活大量受者T细胞，从而在急性排斥反应早期发挥重要作用。在同种异型移植中，借助直接识别可激活大量受者T细胞，从而在急性排斥反应早期发挥重要作用。 是同种移植所特有的抗原递呈与识别方式。 第一节同种异体器官移植排斥的机制 同种异型移植抗原通常可激活宿主体内高达2％的T细胞，从而引起强烈的免疫应答； 直接识别模式所涉及的若干理论问题，目前有如下初步认识 （1）TCR识别抗原肽的分子基础 （2）TCR识别的交叉反应性 （3）同种异型抗原可激发强烈的免疫应答

  28. 第二节移植排斥反应的类型 1、宿主抗移植物反应 （Host versus graft reaction， HVGR） 1) 超急性排斥反应 hyperacute rejection 2) 急性排斥反应 acute rejection 3) 慢性排斥反应 chronic rejection 2、移植物抗宿主反应 （graft versus host reaction，GVHR ）

  29. 第二节移植排斥反应的类型

  30. 宿主抗移植物反应 受者对供者组织器官产生的排斥反应 受者体内致敏的免疫效应细胞和Ab对移植进行攻击，结果导致移植物被排斥。 第二节移植排斥反应的类型

  31. （一）超急性排斥反应 器官移植术后数分钟至数小时内发生的排斥反应称为超急性排斥反应（hyperacute rejection）。 同种器官移植中受者体内预存Ab，如 ①供、受者间ABO血型不相容 ②受者血液中含有抗供者白细胞，血小板的抗体 ③非免疫因素：如移植物缺血时间过长，灌流冲洗不彻底等， 机制：主要由抗MHC—I类Ag的Ab或ABO血型Ab所引起 宿主抗移植物反应（掌握）

  32. （一）超急性排斥反应 器官移植术后数分钟至数小时内发生的排斥反应称为超急性排斥反应（hyperacute rejection）。 宿主抗移植物反应（掌握） 异种器官移植（心、肺、肾） 同种器官移植：血管吻合的实质性器官 发生：数分钟、几小时、不可逆、切除移植物 病理：小血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓形 成、出血

  33. 速发性排斥反应???[其他教材] 速发性排斥反应（accelerated rejection）一般发生于术后一周内，多发生在异种移植中，在同种异型移植中不常见。其主要病理学特征是移植物血管内皮细胞坏死，类似血管炎，故也称为急性血管排斥反应。 速发性排斥反应也主要由抗体介导。该抗体可能是受者体内少量的预存抗体，也可能由记忆性B细胞激活后产生。抗体介导的血管内皮细胞活化是该型排斥反应的主要机制。 此外，NK细胞也参与速发性排斥反应，是介导异种移植速发性排斥反应的主要效应细胞。 宿主抗移植物反应

  34. （二）急性排斥反应 急性排斥反应（acute rejection）最常见，多发生于移植术一周后，三个月后反应强度逐渐减弱。除同卵双生者间或同胞兄弟姐妹中两个HLA单倍型完全相同者间的移植，此反应难以避免，使用免疫抑制剂，可缓解。 急性排斥反应主要由细胞免疫应答所致，病理特征表现为实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。 另外，已发现CD4+CTL能杀伤表达同种异型MHC-Ⅱ类抗原的靶细胞，也参与急性排斥反应的发生。 在急性移植排斥反应发生机制中，Th2细胞辅助B细胞产生的体液免疫无重要意义。 宿主抗移植物反应

  35. （三 ）慢性排斥反应 慢性排斥反应（chronic rejection）可发生于移植后数月、甚至数年，是影响移植器官长期存活的主要障碍。其病变特征是组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生，导致移植器官功能进行性丧失。 慢性排斥反应的发生机制尚未完全清楚 1．免疫学机制 反复发作的急性排斥反应可能是导致慢性排斥反应和组织损伤的重要原因。 2．非免疫学机制 多种非免疫学因素参与慢性排斥反应的发生。 宿主抗移植物反应

  36. 若移植物中存在一定数量（供者）淋巴细胞，其也能识别受者的同种异型抗原，从而诱发针对受者的排斥反应，此为移植物抗宿主反应(GVHR)。 GVHR主要见于骨髓移植后，是影响骨髓移植成功的首要因素，也可见于胸腺、小肠和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。 GVHR的发生条件： ①移植物中含一定数量成熟的淋巴细胞，尤其是成熟的T细胞； ②宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷）； ③供、受者间组织相容性差。 移植物抗宿主反应（熟悉）

  37. GVHR可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD) 急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡； 慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。 为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，或预先清除供者骨髓中成熟T细胞 移植物抗宿主反应

  38. 移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)

  39. 防治同种异型移植排斥反应的基本原则是（熟悉）防治同种异型移植排斥反应的基本原则是（熟悉） ①供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织 抗原的免疫原性； ②非特异性抑制受者的免疫应答； ③诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。 第三节 植排斥反应防治原则（熟悉）

  40. 第三节 植排斥反应防治原则（熟悉） 1、供者的选择 2、移植物和受者的预处理 3、免疫抑制疗法 4、移植后的免疫监测

  41. 1)血型检测： 2)   检测预存抗体(抗HLA抗体) 术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。 淋巴细胞毒交叉 :受者血清 + 供者淋巴细胞 3)   HLA分型非家庭配型： 4) 交叉配型 （一）选择合适的供者 尽可能选择与受者HLA型别相近的供者。各HLA基因座在诱导排斥反应中的重要性依此为HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A。

  42. (二)移植物和受者的预处理 移植物预处理 清除过客白细胞 受者的预处理 血浆置换 受着脾切除 免疫抑制疗法 对移植物进行预处理移植物中APC直接递呈抗原是激发排斥反应的重要因素，故移植术前宜充分清除移植物中的过客白细胞，以减轻排斥反应。在HLA基因型不完全相合的骨髓移植中，可预先清除骨髓移植物中成熟的T细胞，以预防GVHR发生。

  43. （三）免疫抑制治疗 1)免疫抑制药物： 2)清除预存抗体： 血浆置换 3)  其他免疫抑制疗法 全身、局部照射 应用免疫抑制药物预防和治疗移植排斥反应，是目前临床器官移植常规使用的方法。常用的免疫抑制药物包括以下几类： 1．抑制代谢药物和激素常用的抑制代谢药物是硫唑嘌呤和环磷酰胺。 2．抑制T细胞活化的药物包括环孢酶素A(CsA) 、FK506和Rapamy雷帕霉素，其中以CsA的使用最为广泛。CsA发挥免疫抑制作用的机制是：抑制T细胞内与TCR信号转导相关的钙调磷酸酶活性，通过抑制转录因子NF-AT，阻断IL-2基因转录，从而抑制T细胞增殖。 3．抗体及其他生物制剂针对免疫细胞表面抗原的单克隆抗体可用于抑制相应免疫细胞活化及功能。如抗CD25单克隆抗体可用于防治同种异型移植急性排斥反应。此外，针对CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1等

  44. 1 淋巴细胞亚群比例及功能 2 免疫分子水平的测定 （四）移植后的免疫监测 非特异性免疫监测指标：T细胞计数、自身淋巴细胞转化 CD4+/CD8+比值、sIL-2R 特异性免疫监测指标： CTL、ADCC、微细穿刺病理活检

  45. 免疫抑制药物的作用机制（了解）

  46. 第四节 器官移植相关的免疫学问题 • 1 封闭同种反应性TCR • 2 阻断共刺激信号 • 3 供者特异性输血（DST） • 过继输入Treg • 过继输入未成熟DCs • 定向Th细胞的分化 • 阻断效应细胞向移植物局部浸润

  47. 第四节 器官移植相关的免疫学问题 • 1 封闭同种反应性TCR • 2 阻断共刺激信号 • 3 供者特异性输血（DST） • 过继输入Treg • 过继输入未成熟DCs • 定向Th细胞的分化 • 阻断效应细胞向移植物局部浸润

  48. 第四节 器官移植相关的免疫学问题 2. 排斥反应的特殊情况 免疫豁免区 • 缺少血管、淋巴管 • 屏障 • 免疫原性弱 • 组织细胞表达FasL

  49. DNA 受精卵 第四节 器官移植相关的免疫学问题 3. 异种移植的实验研究 表达人CD46、CD55和CD59等 敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因

  50. 第四节 器官移植相关的免疫学问题 4. 造血干细胞移植 （Hematopoietic stem cell transplantation)

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