1 / 73

遗传性心律失常

遗传性心律失常. 南京医科大学第一附属医院 江苏心血管病临床医学中心 曹克将. 一般概念与流行病学. LQTS ， Brugada 综合征，儿茶酚胺多形性室速等是遗传性心律失常性疾病。这类患者心脏结构无异常，遗传学上决定着 VT 和 SCD 发生的易感性。估计其 发生率在 5/ 万以下 ，从定义上这些综合征是罕见病. 遗传性室性心律失常 分类. 遗传性室性心律失常可分为两大类：

ernst
Download Presentation

遗传性心律失常

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 遗传性心律失常 南京医科大学第一附属医院 江苏心血管病临床医学中心 曹克将

  2. 一般概念与流行病学 • LQTS，Brugada综合征，儿茶酚胺多形性室速等是遗传性心律失常性疾病。这类患者心脏结构无异常，遗传学上决定着VT和SCD发生的易感性。估计其发生率在5/万以下，从定义上这些综合征是罕见病

  3. 遗传性室性心律失常分类 • 遗传性室性心律失常可分为两大类： • 原发性心电疾病:指无器质性心脏病的一类以心电紊乱为主要特征的疾病，包括LQTS、BrugadaSyndrome、儿茶酚胺敏感性多形性室速、 SQTS、遗传性心脏传导阻滞和婴儿猝死综合征等 • 致心律失常性心肌病:则是心肌病伴发心律失常，包括致心律失常性右室心肌病(ARVC)、扩张型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病(HCM)

  4. QT延长综合征（LQTS） • 发病年龄多为21±15岁，女性多见 • 常有晕厥或猝死家族史 • ECG表现为QT延长，异常的TU形态 • 特征性TdP • 部分基因型TdP发作与运动有关 • 发作常呈间隙依赖性（多为成人） • 可分为先天遗传性和后天获得性

  5. 先天遗传性LQTS • 常染色体显性遗传 (Romano-Ward-Syndrome，RWS) • 主要分为LQT1，LQT2，LQT3 • 其它少见类型 • 常染色体隐性遗传 (Jervell and Lange-Nielsen Syndrome, JLNS) JLNS的QT比RWS长，易发生Syncope和SCD

  6. 先天性遗传性 LQTS分子遗传学 • 基因型 基因 离子通道 复极延长原因 针对性治疗 • LQT1 KVLQT1 Iks 外向钾流减少 钾通道开放剂 • LQT2 HERG Ikr 外向钾流减少 补钾，β-B • Spironolactone • LQT3 SCN5A 钠通道 持续性钠内流 I类药物 • LQT4 Ankyrin-B IP3R 钙内流增加 钙通道阻滞剂 • LQT5 KCNE1 Iks 减少钾外流 钾通道开放剂 • LQT6 KCNE2 Ikr 减少钾外流 补钾，β-block • LQT7 KCNJ2 PIP2结合区 减少钾外流 钾通道开放剂 • LQT8 Cavl.2 CACNAIC 钙内流增加 钙通道阻滞剂

  7. 药物性 抗心律失常药物 抗组织胺 有机磷农药 口服降糖药 抗生素 抗真菌药 抗忧郁药(三环类) 抗精神病药 电解质异常 急性低血钾 慢性低血钙 慢性低血 慢性低血钾 获得性LQTS

  8. 后天获得性 LQTS分子遗传学 • 获得性LQTS是否真的是“获得性”的? • 现在认为，所谓获得性LQTS可能就是一些携带沉默突变的先天性LQTS患者，他们在没有触发因素时无症状，直到某种药物进一步破坏了复极才有外显症状

  9. QT延长综合征（LQTS） 基因突变 心室复极异常 药物作用 离子通道功能异常 早期后除极 代谢异常 触发室性心律失常

  10. 正常QT LQT 1 • LQT 2 • LQT 3

  11. LQTS治疗 • 治疗方面迄今尚无长期随机研究报告，所有推荐的原发性 LQTS 治疗方法均来源于临床经验和非对照性研究 • 受体阻滞剂 • 基因为基础的药物治疗 • LCSD • 起搏器 • ICD

  12. 受体阻滞剂治疗 • 仍是治疗LQTS第一线药物 • 明显降低死亡率(治疗死亡率为6%) • 仍有25%病例发生晕厥等症状 • 治疗后发生SD的机率为10%/5年 • 剂量应最大化(运动试验HR130次/分) • 所有均有效，心得安最常用 • 不应突然停药 • 心动过缓或窦性静止+起搏治疗

  13. 左侧心脏交感神经节阻断（LCSD） • 左侧星状神经节切除术、左侧颈胸交感神经节切除术以及左侧胸腔后部交感神经节切除术 • 对β阻滞剂耐药的患者采用LCSD可降低心律失常发生的危险性，但这类患者交感神经节切除术后6年的猝死率仍为8% • 手术强化了β阻滞剂的作用或同时阻断了α肾上腺素能通路，对不愿服用β阻滞剂或α阻滞剂的患者外科手术特别有益

  14. 基因为基础的药物治疗 • 钠通道阻滞剂治疗LQT3 • 升高血钾浓度治疗LQT2 • Nicorandil (ATP敏感K+CN 开放剂)治疗LQT1 • 特异基因治疗?

  15. 起搏治疗适应症 • 受体阻滞剂治疗引起心动过缓 • 受体阻滞剂治疗症状持续存在(较快频率的起搏可降低QT间期) • 房室阻滞 (HERG基因纯合子) • 存在间隙依赖性心律失常(Pause-dependent)

  16. 起搏治疗防止尖端扭转性室速 • 先天性LQTS (LQT2和LQT3)的TDP常为间隙依赖性 • 防止间隙的起搏方法可降低TDP发生率 • Rate smoothing 功能常用于防止心率突然变化 • 起搏低限频率为80次/分，心律失常高危期需更快的频率 • 主张双腔起搏更好(尤其是应用间隙预防起搏程序时) • 长时间快速起搏(100-140/分)有可能导致起搏性心肌病

  17. ICD治疗 • ICD常常用在其它治疗方法无效的患者 • ICD可有效预防猝死的发生，但是否应对所有的LQTS患者使用ICD尚有争议。研究表明，只有17%的患者应首选ICD治疗 • ICD并发症：如反复多次的放电问题，电击后长间隙等会加重心律失常的发作 • 以置入双腔ICD为最合适

  18. ICD治疗先天性LQTS

  19. 2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS • 建议 • I类 • 1、建议诊断(临床和/或分子)为LQTS患者，修正生活方式。(证据水平B) • 2、建议临床诊断为LQTS患者(如出现延长的QT间期)应用β阻滞剂。(证据水平B) • 3、既往有心跳骤停的LQTS患者，预计良好功能状态生存期超过1年，建议植入ICD联合应用β阻滞剂。(证据水平A) • IIa类 • 1、分子学分析为LQTS和正常QT间期患者，β阻滞剂能有效减少SCD。(证据水平B) • 2、虽然服用β阻滞剂，但仍有过晕厥和/或VT的LQTS患者，预计良好功能状态生存期超过1年，植入ICD并继续应用β阻滞剂能有效减少SCD。(证据水平B)

  20. 2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS • IIb类 • 1、LQTS患者，在接受β阻滞剂治疗期间，出现晕厥、TDP或心跳骤停，可考虑左心脏交感神经切除。(证据水平B) • 2、分类上可能相关的较高心跳骤停危险患者，如LQTS 2和LQTS 3，良好功能状态生存期超过1年，可考虑植入ICD和应用β阻滞剂预防SCD。(证据水平B) • 即使在遗传亚型确认之前，在LQTS患者QT间期被确认为心脏事件(晕厥，SCD)的最强预测因子，现在仍然是这样。在基因未定型的家族成员，正常的QT间期预示预后好。QTc超过500ms(相应于在受影响基因定型个体中QTc的1/4上限)，确认为患者在40岁前出现症状的危险性最高。Jervell Lange－Nielsen综合征和其他纯合子综合征，及与并指相关的LQTS患者，均为高危险。 • 从SCD复苏的患者有一个预后特别凶险，出现另一次心脏骤停的相对风险是12.9。在LQT综合征患者的晕厥原因常是严重的室性心律失常，尽量其他原因也可发生。

  21. 2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS • 生活方式的变化 • 所有受LQTS影响的患者都要避免竞争性运动。对于LQT1患者，游泳应该被特别限制或者在监视之下去进行。对于LQT2患者应该避免听觉刺激，特别是在睡眠期间(避免在晚上电话和警钟)。所有的LQTS患者应该避免延长QT间期的药物和排钾排镁的药物。

  22. LQTs的射频消融 • LQT标测与消融研究 • Haïssaguerre等报道4例LQTs采用RFCA • 其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤 • 触发室速和室颤的室早4例分别起源于Purkinje系统或起源于RVOT • 平均随访17 ± 17个月，无一例再发生有症状室速与室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生 Michel Haïssaguerre, et al. Circulation 2003; 108: 925-928

  23. LQTs的射频消融 • 我科目前完成3例具备触发因素的LQTs导管消融 • 2例室早触发多形性室速(TDP) • 1例ILVT触发室颤

  24. 隐匿性LQTs：室早触发TDP • 女性，23岁 • 反复发作晕厥半年 • 排除器质性心脏病 • 基线ECG：N • 肾上腺素激发试验：+ • 2006年9月手术 • Array 2006-1-25 2006-1-25

  25. h 异丙肾诱发出单形性室早

  26. 消融策略

  27. 短QT综合征及其诊断标准 • 短QT指QT间期短于正常范围。按有无确切原因, 可分为继发性短QT和特发性短QT。前者指短QT有明确的原因, 后者指通过现有检查手段未能发现短QT的原因者 • 对于特发性短QT伴有心律失常者，称为短QT综合征 • 目前多根据经验以Bazett心率校正的QT间期(QTc)＜300ms判为短QT • 也有人认为以实测QT间期＜300ms为短QT间期的标准更为可取

  28. 心电图类型 • 心电图表现类型至少可分为3型： • A型ST段与T波均缩短，同时有T波高尖，易发房性和室性心律失常 • B型以T波高尖和缩短为主， ST段改变不明显，以伴发房性心律失常为主 • C型以ST段缩短为主，T波缩短不明显,以室性心律失常为主要表现

  29. 遗传及离子通道基础 • SQTS为多基因遗传性疾病，发病机制为三种致病基因突变 • HERG基因的N588K突变，突变导致Ikr电流的增大 • KCNQl基因的V307L突变，突变导致Iks电流的增大 • KCNJ2基因的D172N突变，突变导致Ikl电流的增大 • SQTS可有不同的心电图与临床表现类型。Priori等将此3类基因缺陷分别称为 SQT1 ， SQT2， SQT3

  30. 短QT综合征的治疗 • 分为现症者的治疗与后代的治疗 • 现症者的治疗目标在于延长QT间期，消除心律失常和猝死危险 • 后代的治疗目标在于矫正异常基因，消除遗传学基础

  31. 短QT综合征的治疗 • 药物：有一项研究在6个SQTS患者比较了4种抗心律失常药物氟卡胺、索他洛尔、ibutilide、奎尼丁的效果。只有奎尼丁可将QT间期从290+/-13延长到405+/-26ms，而其它3种药物无此作用 • ICD：Gaita等先对短QT综合征的室速和室颤采用ICD治疗，但后发现有较多的不恰当放电 • 消融?郭成军等报道了1例短QT综合征经导管消融

  32. 遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases) • 遗传性心脏传导阻滞(ICCD)的发生机制可能为结构性和功能性两种，或两者兼有 • 结构性ICCD通常继发于心脏解剖或者组织学异常 • 功能性ICCD被认为属于原发性的心电疾病，例如基因突变引起编码的离子通道蛋白的缺失或功能异常

  33. 遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases) • 结构性心脏传导阻滞是由于宏观或微观的解剖结构异常，从而损害了正常冲动的传导，如正常的组织被脂肪和/或纤维组织侵润和钙化，可分为先天性和遗传性两类 • 功能性心脏传导阻滞的心肌及传导系统没有任何结构、解剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白的功能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类

  34. 遗传性 NKX2-5的突变 PRKAG2突变 LMNA基因突变 某些肌肉营养不良 SCN5A钠通道突变 先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体 暴露于有毒物质 暴露于感染 染色体异常 Lenegre/Lev氏病 结构性心脏传导阻滞(Structural ICCD) Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137

  35. 遗传性 SCN5A钠通道突变 缝隙联接基因突变 脂肪酸氧化异常 PRKAG2突变 LMNA基因突变 先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体 暴露于有毒物质 功能性心脏传导阻滞(Functional ICCD) Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137

  36. 遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases) • 编码心脏钠通道的基因SCN5A引起的钠内流减少，是无心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，病人症状通常出现较早 • 至今为止，治疗SCN5A突变引起的CCD唯一方法是起搏治疗 • 对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和科研均有重要的价值

  37. 婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome） • 指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在婴儿睡眠的过程中 • 常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变 • 是4周～1岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的25％ • 2002年在加拿大和美国的发生率分别为每1000例新生儿中0.3和0.6 Carl E. Hunt, Fern R. Hauck， CMAJ， 2006, Jun,1861-1869

  38. 婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome） • 可能相关的基因异常, 包括： • 编码离子通道蛋白基因突变引起QT间期延长 • 5－羟色胺转运系统异常引起脑干病变 • 与早期胚胎发育过程中自主神经系统相关的基因异常 • 尼古丁代谢酶的基因异常 • 调节炎症、体温及能量代谢等的基因异常

  39. 婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome） • 通过病例对照研究发现与心脏相关的原因主要是心脏离子通道疾病，包括引起LQT综合征的： • Na＋通道（SCN5A）异常 • K＋通道异常 • 据估测，约有5~10%的SIDs 与心脏离子通道疾病引起的致命性室性心律失常有关 Tester DJ, Ackerman MJ，Cardiovasc Res,2005;67;388-396 ,

  40. 婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome） • 目前尚无方法能够预测SIDs的发生，因此，也没有证实的早期干预方法能减少SIDs的发生 • 尽管可以治疗延长的QT间期，但是常规新生儿心电图筛查的价值尚不确定 • 由于LQTs在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型的改变，因此，对新生儿父母心电图的筛查也未显示出任何益处 Hunt C E. Arch Dis Child 2005;90:48-53

  41. 右心室心肌病(ARVC) • ARVC的定义：正常心肌组织逐渐被脂肪组织和纤维组织所取代，病变主要发生在右室，病人可出现反复发作的心律失常或猝死

  42. ARVC的分子遗传基础 • ARVC是一种常染色体显性遗传性疾病，但有很多外显变异和不完全表达，使问题变得更为复杂。已明确ARVD的致病基因为位于1q42-43的RYR2，其他与ARVD相关的基因突变位点已有7个，分别被定位于第2、3、6、10、14、17号染色体上。但确切的基因异常尚未被认识

  43. ARVC的药物治疗 • 对ARVC本身无特效药物治疗 • 抗心律失常药物 • Sotalol • Propafenone • Amiodarone

  44. ARVC室速的导管消融 • ARVC室速折返环与心梗后室速折返环相似，环路包括：出口、内环、外环和峡部及周围心肌组织 • 标测方法与射频消融 • 折返环路大多位于右室流出道和三尖瓣环下侧部，消融该区较其他部位易成功。研究表明，灶性病变者以隐匿拖带方法指导消融成功率高 • ARVC为进展性疾病，长期随访室速可能复发或出现新的室速

  45. Incessant VT---12LEAD-ECG

  46. CARTO系统电压标测： 心动过速出口位于右心室 流入道下壁偏后处

  47. 2006 ACC/AHA/ESC Guidline For ARVC • I类 • ARVC患者伴持续性VT或VF，接受长期最佳内科治疗，预计良好功能状态生存期超过1年，建议ICD植入预防SCD (证据水平B) • IIa类 • 1．ARVC伴病变广泛者，包括LV受累，一个或者多个家庭成员有SCD的发生，或者没有诊断的晕厥，而VT和VF又没有排除作为晕厥原因时，ICD植入有效预防SCD，接受长期的最佳内科治疗且预计良好功能状态生存期超过1年(证据水平C) • 2．ARVC患者伴持续性VT或VF，当ICD植入不能被实行时，胺碘酮或者索他洛尔是有效的(证据水平C) • 3．ARVC患者，最佳抗心律失常药物治疗仍复发的VT，消融是有益辅助治疗(证据水平C)

  48. 2006 ACC/AHA/ESC Guidline For ARVC • IIb类 • 电生理检查可能有益于致心律失常性右室心肌病患者的SCD危险评估．(证据水平C) • 危险性分层 • 致心律失常性右室心肌病患者有伴随左束支阻滞型的室性心律失常的发生，范围从室早到持续性VT．NSVT或VF．不幸的是，SCD常是疾病的首发表现

  49. 儿茶酚胺敏感性多形性VT • 多见于儿童(平均发病年龄为8±4岁) • 常染色体显性遗传 • 静息心电图正常(包括QT间期)，但常有窦缓 • 运动易诱发VT • 窦速时：出现房性心律失常及室早→（持续 • 运动）单形或两种形态的VT→多形性VT • 不能被程序心室刺激所诱发

More Related