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附肢的发育和再生

附肢的发育和再生. 脊椎动物附肢的发育. 脊椎动物的附肢都是由中胚层和外部的表皮共同形成的 , 但它们的最后形式却各不相同的。如前肢可成为前足、上肢、翅、鳍等。. 附肢的起源. ？. 脊椎动物的附肢在起源上是由胚胎体壁向外生长形成的 : 侧板中胚层 体节腹侧部产生的疏松间质 外胚层. 肢芽的形成. ？. 前肢和后肢？. Gain-of-function 实验结果表明，转录因子 TBX4 和 TBX5 分别与后肢和前肢的特化有关。 Loss-of-function 资料也表明，人类 TBX5 基因缺失会导致上肢和心脏的异常，但下肢基本不受影响。.

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Presentation Transcript

  1. 附肢的发育和再生

  2. 脊椎动物附肢的发育 • 脊椎动物的附肢都是由中胚层和外部的表皮共同形成的, 但它们的最后形式却各不相同的。如前肢可成为前足、上肢、翅、鳍等。

  3. 附肢的起源 ？ • 脊椎动物的附肢在起源上是由胚胎体壁向外生长形成的: 侧板中胚层 体节腹侧部产生的疏松间质 外胚层

  4. 肢芽的形成

  5. ？

  6. 前肢和后肢？ • Gain-of-function实验结果表明，转录因子TBX4和TBX5分别与后肢和前肢的特化有关。 • Loss-of-function资料也表明，人类TBX5基因缺失会导致上肢和心脏的异常，但下肢基本不受影响。

  7. TBX4 和TBX5在肢型特化中的作用

  8. TBX4和TBX5在FGF10诱导形成的肢芽中的表达

  9. 附肢发育时期轴的建立 脊椎动物完全形成的附肢包含三个轴的发育，分别是 • 近-远（proximal-distal, P-D）轴 • 背-腹（dorsal-ventral，D-V）轴 • 前-后（anterior -posterior，A-P）轴

  10. 附肢发育近远轴的形成：外胚层和中胚层间的相互作用 • 在鸟类和哺乳类中胚层诱导肢芽顶端前、后边缘的外胚层细胞伸长，形成一个增厚的特殊结构, 称为顶外胚层嵴（apical ectoderm ridge (AER) ）。

  11. AER和PZ对P－D轴线影响 • Progress zone（PZ）是指位于AER下面保持了旺盛分裂能力的间质细胞区域，大约有200μm厚度。 • 附肢沿近-远轴的分化是由AER和附肢中胚层诱导的相互作用产生的。

  12. 中、外胚层的分离 附肢芽的中胚层和外胚层能用化学方法可很干净地分离： • 用胰蛋白酶溶液处理附肢芽，获得健康和完整的表皮。 • 附肢芽浸泡于乙烯二硝基四乙酸溶液中, 外胚层破坏，而剩余的中胚层处于极好的状态

  13. 实验I

  14. 实验IIa • AER切除时期越晚, 则有越来越远的附肢成分在残肢上形成

  15. 实验IIb Early bud PZ to late bud Late bud PZ to early bud 老幼肢体间PZ细胞的互换改变P－D发育。

  16. AER与PZ相互作用的分子信号：FGF2

  17. Hox基因在决定肢体P－D轴线中的作用

  18. Hox基因缺陷导致肢体相应部位的缺失或缺陷

  19. 附肢A－P轴线的确定 将额外的极化活动区(zone of polarizing activity, ZPA) 移植到肢芽的前端可导致远端形成镜像对称结构

  20. － ZPA位于后部间质细胞区

  21. 前-后轴的特化原因 • Sonic Hedgehog的表达部位与ZPA吻合

  22. Sonic Hedgehog具有ZPA活性的实验证据

  23. Shh 活性调节 由AER分泌的FGF8 & shh

  24. 为什么FGF8不激活所有在AER下面的间质细胞？

  25. Shh 活性调节

  26. Shh作用的方式——前后轴分化

  27. 附肢D－V轴线的确定 BMP4

  28. 敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌有镜像对称的双腹部结构敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌有镜像对称的双腹部结构 足腱 足垫 敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌缺少后部趾，说明其也影响A－P极性

  29. 近远 背腹 前后 三个轴的协调

  30. 附肢中组织类型的建立 • 当附肢芽向外生长时,它是由形态学上同源的间质组成的。 • 附肢中央的核变得浓缩, 以富含血管的层所包围。 • 血管层向外是无血管的区域(avascular sleeve), 大约150μｍ宽。

  31. 附肢中组织类型的建立 • 从附肢芽核心取出细胞,并培养它们分化为软骨细胞。 • 从无血管区取细胞, 并培养它们时,它们最初也发育为软骨细胞。 • 如果预定软骨细胞与附肢外胚层共同培养, 软骨很少分化。

  32. 无血管区的形成 • 一种现代假说认为, 由外胚层产生的一些细胞外基质成分在外胚层下150μｍ厚的无血管区中引起细胞变平, 抑制软骨的发育。

  33. 肌肉形成 • 在血管层发育的肌肉形成区完全是由体节的真皮生肌节来源的。 • 血管层或通过起一种迁移基质的作用, 或通过产生一种向化因子, 引导成肌肉前体的迁移。 • 附肢肌肉精确的模式形成依赖于软骨的模型。

  34. 细胞凋亡与趾的形成 • 趾间坏死区 • 尺骨和桡骨由于中部坏死区而彼此分离， • 其它两个区域，前坏死区和后坏死区进一步定型附肢的末端存在几个基因，它们的表达预示细胞注定死亡的那些区域。

  35. 鸭足和鸡足的不同是在指间有无细胞死亡

  36. 决定细胞死亡的是间质细胞，而不是外胚层细胞。决定细胞死亡的是间质细胞，而不是外胚层细胞。

  37. 在早期肢芽中，BMP2、BMP4、BMP7在趾间组织中表达，促进趾间组织的凋亡，趾区表达的noggin可拮抗BMP。在早期肢芽中，BMP2、BMP4、BMP7在趾间组织中表达，促进趾间组织的凋亡，趾区表达的noggin可拮抗BMP。

  38. 总结 • Tbx5和 Tbx4 表达决定前后肢特化 • AER (FGF2) + PZ (?) 近远轴 • ZPA (SHH ←→FGF) 前后轴特化 • Wnt7a 背腹轴特化 • 各个轴相关基因之间的相互作用 • 凋亡的重要作用。

  39. 再生

  40. 主要内容 • 再生的概念 • 两栖类附肢再生

  41. 再生 • 再生（regeneration）指生物体以现存的细胞和组织重新生长或修复丢失组织或器官的过程

  42. 脊椎动物的再生 • 哺乳类的再生能力较差，但是有些组织或器官如皮肤、肝脏等有相对强的再生能力。 • 依据组织及种属差异，脊椎动物的再生主要由两种类型细胞参与完成： • 干细胞或祖细胞的激活增殖 • 分化细胞去分化

  43. 蝾螈肢体的再生

  44. 芽基细胞的来源和作用 • 形成芽基的细胞来自截肢位点附近的一个狭窄的区域

  45. 去分化的分子机制 • 多种酸性水解酶和基质金属蛋白酶完成组织溶解（histolysis）过程 • Klf4, Sox2, c-myc在蝾螈肢的再生芽基中表达上调 • 表观遗传学水平的变化，如组蛋白、DNA的甲基化、乙酰化水平的变化，microRNA表达的变化

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