药物化学

1. 药物化学 第十一讲 主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56

2. 第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs

3. 神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 脑 脊髓 内脏神经系统 脑神经和脊神经 传入和传出 植物性神经 交感神经系统 副交感神经系统 节前纤维 节前和节后纤维 肾上腺髓质 乙酰胆碱

4. 拟胆碱药(氯贝胆碱)* 抗胆碱药(阿托品)* 传出神经 拟肾上腺素药(肾上腺素、麻黄素)* 抗肾上腺素药(循环系统用药) H1受体拮抗剂(抗变态反应药)* 神经递质 组胺受体拮抗剂 H2受体拮抗剂(消化系统用药) 全身麻醉药 神经传递 麻醉药 局部麻醉药(普鲁卡因)*

5. 第一节拟胆碱药 Cholinergic Drugs 拟胆碱药(胆碱能药物): 一类作用与乙酰胆碱相似的药物。

6. 一、概述及分类 烟碱 (Nicotine) （N-胆碱受体） 呫诺美林（Xanomeline） (M1受体选择性激动剂) 毒蕈碱 (Muscarine) (M-胆碱受体) 乙酰胆碱酯类 (氯贝胆碱) 生物碱类 (毛果芸香碱) M受体激动剂 (M1;M2;M3;M4;M5) 胆碱受体激动剂 N受体激动剂 神经细胞 (N1;N2) 乙酰胆碱酯酶抑制剂

7. 二、拟胆碱药物的构效关系 甲基取代，延长作用时间;在β位，M>N;在α位,N>M 以两个碳原子最好 活性必需基团 被乙基或苯基取代活性下降。 N上甲基取代最好，若以H或大基团取代,活性下降。 五原子规则 氯醋甲胆碱 （Methacholine Chloride） 卡巴胆碱 （Carbachol） 氨贝胆碱 （Bethanechol Chloride）

8. 1.季铵部分： 1)带正电荷的N是活性必需的,若以AS+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2取代，活性均减小，无临床应用价值。 2)N上以-CH3取代为最好，若以H或大基团如乙基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活性。

9. 2．亚乙基部分 1)酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。超过两个碳，活性减小。 五原子规则（the rule of five）:季铵N与乙酰基末端H间不多于5原子时具有最大的拟胆碱活性。 H-C-C-O-C-C-N 五原子

10. 2)亚乙基桥链上的H被大于-CH3的基团取代，活性均小于乙酰胆碱。2)亚乙基桥链上的H被大于-CH3的基团取代，活性均小于乙酰胆碱。 季铵N的α位或β位引入-CH3： 乙酰-β-甲基胆碱 （氯醋甲胆碱） 乙酰-α-甲基胆碱 • 二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值。

11. 3)有立体选择性： M胆碱受体对乙酰-β-甲基胆碱的对映异构体表现有立体选择性。 乙酰-β-甲基胆碱的S-(+)-对映体M型作用与乙酰胆碱相当 乙酰-β-甲基胆碱R-(-)-异构体M型作用为乙酰胆碱的1/240 乙酰胆碱分子靠近受体时的模型

12. 3．乙酰基部分 • 1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低。（五原子规则） • 2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基团取代后，转为抗胆碱作用。 • -NH2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于N上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。

13. 三、拟胆碱药物的临床应用 临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。

14. 四、胆碱受体激动剂 1.胆碱酯类 1)溶于水和醇,不溶于氯仿和乙醚。 2)其水溶液是否可以在120℃下进行 消毒处理?(不会变色或失效) 3）0.5%水溶液的pH值为5.5-5.6 氯贝胆碱 （bethanechol chloride） 1 2 3 (±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 (±)-2-[(aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride

15. 氯贝胆碱的合成路线： 光气:碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次世界大战曾作化学武器,造成肺水肿。低浓度长时间接触,20-80小时后症状恶化死亡,所以三天观察是重要的。在现代有机合成中,双光气或三光气替代。 氯代异丙醇 氯甲酸酯类 氯贝胆碱的临床应用 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

16. 2.生物碱类 毛果芸香碱　pilocarpine 特点：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

17. 毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

18. 内酯开环，酯化 眼组织酯酶 前药：脂溶性增强，生物利用度提高 毛果芸香碱 毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 ：长效

19. 五、乙酰胆碱酯酶抑制剂 定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 根据与酶结合力的不同分为两类： 可逆性抗胆碱酯酶药 (这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心,使酶暂时失活,但其结合不牢固,经过一定时间后,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力,青光眼;新上市的药物,治疗老年痴呆。) 抗胆碱 酯酶药 不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定 (这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合,所形成的复合物难以水解,胆碱酯酶的活性不能恢复,所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制,对人体有害,多用于杀虫剂或战争毒剂;也可以用于有机磷毒剂的解毒药。)

20. 药物化学 第十二讲 主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56

21. 代表药物： 溴新斯的明 (neostigmine bromide) 1、结构与命名： 溴化-N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide

22. 2、合成路线： 硫酸二甲酯 间氨基苯酚 - 氨基甲酸酯类

23. 3、结构特点 Br(临床常用供口服 )或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用 ) 氨甲酸酯 芳香环 季铵碱阳离子 阴离子 X- 二甲氨基甲酰化酶 C 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。

24. 4、化学性质 （1）稳定性： 本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。

25. （2）鉴别反应： 水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。

26. 4、临床应用： 主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。 副作用： 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。

27. 5、体内代谢 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。

28. 代表药物： 碘解磷定(pralidoxime iodide) 1、结构与命名： 碘化2-［(羟亚氨基)甲基］-1-甲基吡啶 2-[(hydroxyimino)methyl]-1-methylpyridinium iodide

29. 2、化学性质 （1）稳定性： 水溶液不稳定,见光易分解变质使溶液变黄色,置空气中见光可缓慢氧化析出碘。其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂,以防止游离碘的析出。 水溶液在pH4~5时最稳定,偏高或偏低均促进水解,温度升高也加速其水解。 （2）鉴别反应： 为季铵盐类,可与碘化铋钾试液作用,产生红棕色沉淀。 3、临床应用: 有机磷毒剂的解毒剂

30. 小 结 • 拟胆碱药的定义 • 拟胆碱药的分类 • 拟胆碱药的构效关系 • 拟胆碱药的代表药物 1. 胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 （化学结构、名称、理化性质和用途） 2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明

31. 拟胆碱药物的构效关系

32. 第二节 抗胆碱药（Anticholinergic Drugs）

33. 1.概念 低下引起的病理状态 拟胆碱药物治疗 胆碱能神经系统 过度兴奋引起的病理状态 药物治疗 抑制Ach的生物合成或释放 治疗办法 阻止Ach同受体的作用* 抗胆碱药 是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合,产生抗胆碱作用的药物。

34. 2.分类 按照药物的作用部位不同进行分类: 节后抗胆碱药(平滑肌解痉药: 阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。 骨骼肌松驰药: 右旋氯化筒箭毒碱,氯化琥珀胆碱,泮库溴铵等。 神经节阻断药(降压药) 中枢性抗胆碱药: 盐酸苯海索,盐酸丙环定等。

35. 2.分类 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类: 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。 M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂 溴丙胺太林,哌仑西平(M1),喜巴辛(M2)等。 N1受体阻断剂(降压药:心血管系统) N受体拮抗剂 N2受体阻断剂:(神经肌肉阻断剂) 非去极化型肌松药(竞争性肌松药) 作用机制 去极化型肌松药

36. 一、M胆碱受体拮抗剂 （M受体阻断剂） 最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。 茄科生物碱类M受体拮抗剂 M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂

37. （一） 茄科生物碱类 颠茄 曼陀罗 莨菪 阿托品[(+)莨菪碱 ] （-）东莨菪碱（天仙子碱） 分离 茄科植物 东莨菪碱 阿托品 都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。

38. 基本骨架 阿托品 （-）-东莨菪碱 莨菪醇 莨菪烷 6 船式 椅式 椅式 船式 由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。

39. 补充：桥环和螺环化合物的命名 桥环烃是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据组成环的数目可分为二环烃,三环烃,四环烃等等。共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可以是一个键，也可以是碳链，称为桥。

40. 1) 确定环的个数 二环 三环 断键法:使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次的桥环烃称为二环,断三次的称为三环。

41. 10 7 3 1 9 1 2 8 6 4 2 6 4 5 7 3 5 2)永远从桥头碳开始编号,先大环后小环再桥,直至桥环烃上全部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环［a.b.c］某烷,a代表不含桥头碳的大环碳原子数;b代表不含桥头碳的小环碳原子数;C代表桥上的碳原子数(如无碳用0表示);abc之间用圆点隔开,环碳总数称为某烷。

42. 3)二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将多环通过断键法变成二环(使产生的环尽量大),再将原断裂的键按桥碳由多到少排列,并在其右上角标出桥键的位置,之间用逗号隔开。3)二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将多环通过断键法变成二环(使产生的环尽量大),再将原断裂的键按桥碳由多到少排列,并在其右上角标出桥键的位置,之间用逗号隔开。

43. 4)两环共用一个碳原子的烃称为螺环,其命名原则:4)两环共用一个碳原子的烃称为螺环,其命名原则: 单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻的碳原子开始编号,经螺原子再编大环，其格式为螺［a.b］某烷。

44. 莨菪烷 莨菪醇 伪莨菪醇 3α 3β 8-甲基-8-氮杂二环[3·2·1]辛烷8-Mehtyl-8-azabicyclo[3·2·1]octane

45. a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（－）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。虽然S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（－）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。虽然S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。 阿托品是由莨菪醇与a-羟甲基苯乙酸形成的酯。有两种稳定的构象式。 S-(-)-托品酸 船式 椅式

46. 20世纪60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。 山莨菪碱 樟柳碱

47. 1.化学结构与活性关系： • 对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关): 氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。 羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。 东莨菪碱 > 阿托品 > 樟柳碱 > 山莨菪碱 （有氧桥） （无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基） 对中枢神经系统具有明显的抑制作用 中枢作用最弱 仅有兴奋呼吸中枢的作用 镇静药

48. 药物化学 第十三讲 主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56

49. 2、代表药物： 硫酸阿托品 atropine sulphate 1)结构与命名 a-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物 (a-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester sulphate monohydrate)

50. 2)化学性质 ①稳定性 阿托品分子中的酯键易被水解。 在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 pH3.5~4.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。 温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100℃,30min。 消旋莨菪酸 莨菪醇