Êxtase

1. Adriana Mello Barotto adrianambarotto@hotmail.com 26 de setembro de 2008 Centro de Informações Toxicológicas de SantaCatarina – CIT/SC GETOF / DVS/ SES e HU/UFSC Êxtase

2. Êxtase – 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) “Droga do amor”, XTC, E, Adam, MDM, bala, ecstasy Fonte: http://www.drugwise-droguesoisfute.hc-sc.gc.ca/facts-faits/ecstasy_e.asp.

3. ÊXTASE - MDMA • Derivado de anfetamina que combina propriedades estimulantes e alucinógenas • Pode conter outras substâncias (MDEA, anfetaminas, ketamina, cafeína, AAS, Ibuprofeno,...) • Efeitos primários “positivos” – aumento da auto-estima, simpatia e empatia, melhora da comunicação e relação com as pessoas, sentimento de euforia, aumento da energia emocional e física. -“entactógeno” (?) • Tolerância : aumento de efeitos indesejáveis (trismo, náusea, dores musculares, sudorese, taquicardia, fadiga, insônia) e diminuição dos efeitos “prazerosos” Ferigolo, M.; Medeiros, F.B.; Barros, H.M.T. Rev Saúde Pública, 32(5):487-95, 1998. Frare, G.L. Trabalho de Conclusão do Curso de Medicina, UFSC, 2006.

4. ÊXTASE (MDMA) - HISTÓRICO • Síntese – 1912? 1914 – Merck • 1965 – Shulgin (EUA)- produziu e consumiu MDMA –”prazeroso” • “Me sinto absolutamente limpo por dentro, e não há nada mais que pura euforia. Eu nunca havia me sentido tão bem, ou acreditado que isto fosse possível. A pureza, a claridade, e o maravilhoso sentimento de força interior permaneceram durante o resto do dia e da noite. Estou conquistado pela profundidade da experiência...” A. Shulgin Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Rev. Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000 Peroutka, S.J. N Engl J Med, 317:1543-1543, 1987 Ferigolo, M.; Medeiros, F.B.; Barros, H.M.T. Rev Saúde Pública, 32(5):487-95, 1998.

5. ÊXTASE (MDMA) - HISTÓRICO • 1978 – auxiliar psicoterapêutico • 1977 a 1984 – época de ouro da pesquisa terapêutica com MDMA • 1985 – Episódio China White • Até 1985 não era uma substância controlada e era legalmente disponível • 1985 – EUA – Comissão de emergência – Categoria 1 • 1987 – Peroutka – Univ. Stanford – EUA – 39% já haviam utilizado êxtase Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Rev. Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000 Peroutka, S.J. N Engl J Med, 317:1543-1543, 1987 Ferigolo, M.; Medeiros, F.B.; Barros, H.M.T. Rev Saúde Pública, 32(5):487-95, 1998.

6. ÊXTASE - HISTÓRICO • Europa – Ibiza (Espanha) – 1987- 88 “Raves” • 1990 (Reino Unido) – proibição “raves” • Cultura “dance clubber” • Ilegalidade não diminuiuo número de usuários Almeida, S.P., Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000

7. ÊXTASE- HISTÓRICO • Brasil – 1994 (São Paulo) - Amsterdã - grupo seleto de pessoas em clubes noturnos. • 1995 -“Raves”. • 2000 – Primeiro laboratório de êxtase em São Paulo. • CEBRID – 2002 - Colocado como alucinógenos 1% - consumo baixo porém preocupante. • Atualmente – “raves”, festas e clubes noturnos embalados por música eletrônica. • Custo por comprimido entre 30 e 50 reais. • Classe média e alta. Almeida, S.P., Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000 Almeida, S.P., Silva, M.T.A. Rev Bras Psiquiatr, 2003;25(1):11-7.

8. ÊXTASE – PADRÕES DE USO NO BRASIL Artigo :Ecstasy (MDMA): Effects and patterns of use reported by users in São Paulo • Idade média de 24 anos • Solteiros, nível superior e classe média • 61,6% - pelo menos 1 vez/semana (50% - 1 compr., 46% mais de um compr.) • 63% em companhia de várias pessoas, em ambientes ligados ao lazer noturno (raves – 78,8%, lugares para dançar- 69,2% e festas 53,8%) • 93,3% associada a outras drogas (maconha, tabaco e LSD) Almeida, SP;Silva,MT. Rev Bras Psiquiatr 2003;25(1):11

9. ÊXTASE – MECANISMOS DE AÇÃO A curto prazo: • Promove a liberação de serotonina (5-HT) e dopamina • Inibe a recaptação da 5-HT, dopamina e noradrenalina • Diminui a atividade da Enzima Triptofano Hidroxilase (TPH) • “Esgotamento intraneural de serotonina” • Afinidade por receptor alfa 2 adrenérgico, M1 colinérgico e H1 Histaminérgico. Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000. Frare, G.L. Trabalho de Conclusão do Curso de Medicina, UFSC, 2006.

10. ÊXTASE – MECANISMOS DE AÇÃO A longo prazo: • ↓ duradouras nos níveis de 5-HT e 5-HIAA. • ↓ atividade da TPH até 1 semana após sua administração – síntese de nova enzima • possível formação de um metabólito tóxico (?) neurotoxicidade • problemas psiquiátricos e dano em processos cognitivos: ↓ memória, paranóia, depressão, ataques de pânico Lyles, J.; Cadet Research Reviews 42, 155-168, 2003 Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Revista Panamericana de Salud Pública, 393-402 2000

11. Farmacocinética • Efeitos psicoestimulantes do MDMA são observados 20 a 60 minutos após a ingestão de doses moderadas do êxtase (75 a 100 mg), persistindo por 2 a 4 horas. • O pico de concentração plasmática ocorre 2 horas após administração oral, e os níveis residuais (0,005 mg/L) são encontrados 24 horas após a última dose. • A área sobre a curva do MDMA sugere uma farmacocinética não linear, ou seja, o consumo de doses elevadas da substância pode produzir aumento desproporcional nos níveis plasmáticos. • Xavier, C.A.C. et al. Êxtase (MDMA): efeitos farmacológicos e tóxicos, mecanismo de ação e abordagem clínica / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008

12. Neurotoxicidade • Estudos mostram que o consumo de MDMA pode resultar em dano nos terminais nervosos serotoninérgicos e dopaminérgicos • Induz apoptose via estimulação do receptor 5-HT2A em neurônios corticais • Achados sugerem neuroadaptações pela hiperestimulação levando a “down-regulation” dos receptores 5-HT2A • Densidades dos receptores 5-HT2A pós sinápticas foram significativamente menores em todas as áreas corticais estudadas. Capela, JP, et al.NeuroToxicology 28(2007)868-875

13. Artigo:MDMA use and neurocognition: a meta-analytic review • 23 estudos incluídos na análise • MDMA foi associado com piora no funcionamento neurocognitivo. • Achados não variaram em função da metodologia de estudo empregada • Maioria dos estudos incluíram usuários de outras drogas, com exceções • Dificuldade em clarificar a diferença entre usuários “recreacionais” e dependentes • Os mecanismos podem envolver neurotoxicidade serotoninérgica – novos estudos são necessários • Déficits: atenção, velocidade de processamento de informação, memória verbal e não verbal, aprendizado Kalechstein, AD. Psychopharmacology(2007)189:531-37

14. ÊXTASE – INTOXICAÇÃO AGUDA Sinais e sintomas • Hipertensão, taquicardia, taquipnéia, agitação • Nos casos graves: hipertermia, hipotensão e colapso cardiovascular • Midríase • Arritmias, IAM, Dissecão de Aorta • Edema agudo de pulmão não cardiogênico e SARA • Neurológico: excitação, agitação, anorexia, nistagmo, delírio, convulsões e coma. Edema cerebral, com hiponatremia e SIADH • Náuseas, vômitos e diarréia. Hepatotoxicidade. Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007

15. ÊXTASE – INTOXICAÇÃO AGUDA Sinais e Sintomas • Rabdomiólise e mioglobinúria – IRA • Acidose metabólica (láctica) • Hipercalemia e desidratação • Coagulopatia (CIVD) e trombocitopenia • Palidez, diaforese e piloereção • Espasmos musculares, tremores, hiperreflexia, mioclonia, convulsões, opistótono, rigidez, acinesia • Ansiedade, comportamento anti-social, instabilidade emocional, euforia, paranóia e alucinações. Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007 Frare, G.L. Trabalho de Conclusão do Curso de Medicina, UFSC, 2006.

16. ÊXTASE – AVALIAÇÃO LABORATORIAL Exames • Eletrólitos (sódio, potássio), CPK / CK-MB, gasometria arterial, função renal, função hepática, glicemia, coagulação (TAP, TTPa, plaquetas), parcial de urina. • Pode-se colher 30ml de urina para a confirmação da utilização de MDMA. Essa substância pode ser detectada na urina até 24-72 hs pela triagem toxicológica habitual de drogas de abuso (metanfetamina) e análise confirmatória em HPLC / MS * Outros exames: ECG e TC crânio Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007

17. Tratamento Geral • Assegurar ventilação (ABCD) • Descontaminação: 1 dose de CA se a ingesta foi há menos de 1 hora. • Agitação – Diazepam. Evitar butirofenonas e fenotiazinas • Hipertensão – Diazepam. Casos não responsivos – Nitroprussiato (labetalol é controverso – evitar) • Taquicardia – Diazepam. Se persistir taquicardia importante - protocolo ACLS. Evitar beta bloqueadores • ICO – Diazepam, AAS, Nitroglicerina • Sd.Serotoninérgica – Ciproheptadine Fonte : Up to date – acesso 25/09/08

18. hypothalamus ADH hypophysis Ocytocin ACTH TSH FSH GH LH PRL Complicação 1: ENCEFALOPATIA Intoxicação Hídrica e Hiponatremia • Ingestão exagerada de água • Secreção inapropriada do hormônio anti-diurético (ADH), mediada pela ação serotoninérgica. • Nas festas, o stress agudo e o excesso de estímulos visuais e auditivos podem contribuir para secreção do ADH. Hartung, T.K.; Schofield, E.; Short, A.I.; Parr, M.J.A.;Henry, Q.J. Med, 95:431-7, 2002.

19. Estudo: Êxtase e Secreção Inapropriada do ADH • Estudo de 2006 compara usuários de êxtase (clubbers) com não usuários mostrando que há aumento na secreção de ADH e ocitocina nos usuários.  • Média da concentração de ADH aumentou no grupo MDMA (1.28 +/- 0.29 para 1.43 +/- 0.41 pmol/l), mas diminuiu nos outros participantes (1.23 +/- 0.42 para 1.16 +/- 0.0.34 pmol/l). Wolff, K.; Tsapakis, E.M.; Winstock, A.R.; Hartley, D.; Holt, D.; Forsling, M.L.; Aitchison, K.J. J Psychopharmacol. 20(3):400-10, 2006

20. Mecanismo de Ação ADH

21. ENCEFALOPATIA HIPONATRÊMICA DIAGNÓSTICO Sinais e sintomas: -Cefaléia, náuseas e vômitos, astenia, confusão mental, alucinações, ↓ consciência, coma, convulsões. - Dosagem do Sódio sérico (usualmente < 120 mEq/l) - Tomografia Computadorizada revelando edema cerebral OBS: Em todo o paciente com suspeita de intoxicação por êxtase deve-se dosar a Natremia Hartung, T.K.; Schofield, E.; Short, A.I.; Parr, M.J.A.; Henry, Q.J. Med, 95:431-7, 2002

22. TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO HÍDRICA • Restrição de água livre (água, soro glicosado) • Níveis séricos de Sódio baixos, associado a um quadro clínico crítico (sinais de edema cerebral, coma, convulsões) • Iniciar infusão de NaCl a 3 % a velocidade de 1 a 2 mEq/kg/hora. • A reposição não deve ultrapassar 12 mEq/l nas primeiras 24 horas (risco de síndrome da desmielinização osmótica) • Diurético de alça (furosemide) • Suporte clínico avançado Hartung, T.K.; Schofield, E.; Short, A.I.; Parr, M.J.A.; Henry, Q.J. Med, 95:431-7, 2002

23. INTOXICAÇÃO HÍDRICA GRAVE E INGESTÃO DE ÊXTASE • Paciente de 15 anos, sexo feminino • Admissão na Emergência do Hospital Universitário da UFSC em 21/06/2005 às 13 horas com diminuição do nível de consciência e vômitos.

24. Resumo da história(relatada pela acompanhante): • Paciente previamente hígida • Quadro agudo: sonolência algumas horas antes da admissão apresentando vômitos e um episódio de crise convulsiva • Ausência de febre, sem história de trauma recente • Foram à danceteria na noite anterior • Uso de álcool e/ou outras drogas: negado pela acompanhante • Posteriormente foi relatado que a paciente havia ingerido aproximadamente 20 garrafinhas de água (10 litros)

25. Exame Físico e Exame Toxicológico • Ex físico: REG, sonolenta (Glasgow-10) • PA: 110/80 FC:80, midríase bilateral • Ausculta cardíaca e pulmonar normal • Sem rigidez de nuca, afebril • Apresentando vômitos • Triagem para drogas de abuso: Resultado positivo para Metanfetamina – resultado fornecido às 15h30 (2 horas após a admissão) pelo TOXEM.

26. Exame Laboratorial • Exame bioquímico (result. 5 horas após a admissão) • Hemograma: Ht- 34,7 Hb- 11,7 Leu - 16200 / 16% de bastões. • Na: 116 mEq/L; K: 3,4 mEq/L • Creatinina: 0,6 mg/dL; Uréia: 14 mg/dL; • Glicose: 158 mg/dL; • CK: 743 U/L; CKMB: 21 U/L • Hiponatremia severa

27. Tomografia computadorizada de crânio • TC crânio revelou sinais de edema cerebral (apagamento dos sulcos entre os giros corticais e diminuição dos ventrículos)

28. Evolução do quadro • Paciente em estado semi-comatoso • Persistiu com vários episódios de vômitos • Apresentou 2 episódios de crise convulsiva • Piora dos níveis séricos de Sódio • Conduta: transferência à UTI

29. Transferência para uma Unidade de Terapia Intensiva (18 horas após a admissão) • Na UTI chegou em estado semicomatoso (glasgow: 9), ainda midriática, normotensa e afebril • Tratamento instaurado: • restrição hídrica • cloreto de sódio a 3% (lentamente) • Furosemida 10 mg IV • Controle rigoroso do volume de diurese e níveis séricos de Sódio.

30. Alta hospitalar • 3 dias de internação na UTI: melhora progressiva do quadro • Alta da UTI: Na plasmático = 135 mEq/L Tomografia computadorizada de crânio normal. • Após recuperação de consciência e melhora do quadro, a paciente foi interrogada e referiu ingesta de apenas um copo de champagne na véspera, desconhecendo / negando uso de êxtase ou outra droga.

31. Complicação 2: HIPERTERMIA • São descritas temperaturas > 43 graus celsius • Hipertermia induz: rabdomiólise, mioglobinúria, insuficiência renal aguda, dano hepático e CIVD. • Condições de uso favorecem a hipertermia • O aumento da temperatura parece ser dose dependente No Reino Unido 15 pessoas/ano morrem após a ingestão de MDMA e a maioria destas mortes é atribuída a conseqüências da hipertermia. . Green, A.R.; O’Shea, E.; Colado, M.I.A. European Journal of Pharmacology, 500, 3-13, 2004

32. Artigo: Thermoregulatory effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in humans • Participantes de 18 a 35 anos receberam MDMA (2mg/kg) ou placebo em temperatura de 30 ou 18 graus celsius. • A temperatura corporal aumentou em média 0,6 graus (em ambiente quente) e 0,3 graus (em ambiente frio) nos que usaram MDMA. • As elevações foram provavelmente em decorrência do aumento na taxa metabólica (50 a 100%) e da diminuição da sudorese. Freedman, RR, Johanson, CE,Tancer, ME.Psychopharmacology(2005)183:248-56.

33. Artigo: Multiple Toxicity From 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy“) • Série de 7 pacientes que ingeriram MDMA no mesmo ambiente (clube noturno) • 1- M, 20 a, compr ?, comatoso, 43ºC, FC:130 bpm, PA: 60/35 mm Hg, K: 7,7 mmol/L, pH: 7,12 - PCR 1 hora após (2,4 mg/L) • 2- M,22 a, compr ?, comatoso, 38,5ºC, FC: 14O bpm, PA: 80/40 mm Hg, K:6,8 mmol/L, pH: 7,0 – Ins. Hepática, rabdomiólise, óbito 58 hs após.(0,93mg/L) Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4

34. Artigo: Multiple Toxicity From 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy“) • 3- M, 18 a, 5 compr. + 1 g “speed powder“, agitado, 41,6ºC, FC: 170 bpm, PA: 100/40 mm Hg, K: 5,5, pH: 7,24 , alteração hepática e renal, alta após 32 dias com deficit cerebelar residual (0,35 mg/L) • 4- M, 23 a, 2 compr., quadro leve, alta após 8 hs (0,25 mg/L) • 5- M, 18 a, 4 compr., quadro leve, alta após 4 hs (0,23 mg/L) Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4

35. Artigo: Multiple Toxicity From 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy“) • 6- F, 18 a, 2 compr., quadro leve, alta após 6 hs (0,13 mg/L)) • 7- M, 17 a, 1 compr., quadro leve, alta após 2 hs (<0,1 mg/L) Os casos apresentados ilustram os efeitos tóxicos do MDMA e a relação entre concentrações séricas de MDMA e toxicidade. Greene SL , et al. Am J Emerg Med, 2003 Mar;21(2):121-4

36. Substance Abuse Treatment, Prevention, and Policy 2008, 3:14 doi:10.1186/1747-597X-3-14

37. TRATAMENTO DA HIPERTERMIA • Uso de BZD, minimizar esforço, aumentar perda de calor (retirar roupas, banho de esponja e ventiladores), banhos de imersão • Hidratação (Soro fisiológico) • Dantrolene pode ser utilizado nos pacientes que não respondem aos BZDs e as medidas agressivas de resfriamento corporal. Dose total relatada 1-10 mg/kg Micromedex Healthcare Series – POISINDEX – 2007 Ecstasy and dantrolene. Autores: Barrett PJRevista: BMJ. 1992 Nov 14; 305(6863): : 1225 Ecstasy and dantrolene. Autores: Tehan BRevista: BMJ. 1993 Jan 9; 306(6870): : 146..

38. Artigo – MDMA induced hyperthermia: a survivor with na initial body temperature of 42,9°C (JAccid Emerg Med 1997;14:336-338) Autores descrevem um caso de um jovem masculino, 19 anos que sobreviveu a hipertermia devido ingesta de MDMA (3 cp).Desenvolveu convulsões, acidose metabólica e falência respiratória. Foi manejado com assistência ventilatória, hidratação, diazepam,medidas de resfriamento corporal e administração precoce de dantrolene.

39. CONCLUSÕES • A notificação de uso de êxtase no Brasil pode ser baixo, mas é crescente e atinge população cada vez mais jovem (apreensão aumentou 725% em 2007) • As complicações agudas, principalmente a hipertermia e a encefalopatia hiponatrêmica são graves e necessitam reconhecimento pela equipe médica e intervenções adequadas; • Os efeitos neurotóxicos parecem estar relacionados a dano nos terminais nervosos serotoninérgicos; • Os efeitos a longo prazo estão sendo estudados, e apontam para alterações neurocognitivas, principalmente em relação a memória.

40. ÊXTASE • “... ainda há lacunas sobre o mecanismo de ação da MDMA, sobre a interação da MDMA com outras substâncias, sobre os motivos das diferenças nas reações individuais à droga e sobre as conseqüências do uso a longo prazo.” • “É fundamental a capacitação de profissionais de saúde para intervenções médicas de emergência em casos de intoxicação e complicações do uso.” Almeida, S.P.; Silva, M.T.A. Rev. Panamericana de Salud Pública, 393-402, 2000

41. OBRIGADA!