Angelina Jolie, 2013 dC

1. ACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICOEsso e’ caratterizzato dalla distrettualita’ e possibilita’ di reversione al cessare dello stimolo:- Ipertrofia- Iperplasia (Rudolf Virchow)

2. Tumori: una guerra, da 5000 anni3000 aC. Papiro Edwin Smith: il cancro della mammellaIppocrate ( 460 - 370 aC ) descrisse diversi tipi di tumore con la parola greca carcinos (granchio)Terapie:Erodoto: Atossa, Regina di Persia (figlia di Ciro il Grande, moglie di Cambise e Dario), che dopo essersi nascosto il seno malato nelle bende, ordina ad uno schiavo di amputare il seno malato con un coltello. 500 aC Angelina Jolie, 2013 dC

3. Italia oggi: cause di decesso/anno ~250 000 cardiovascolare, ~ 200 000 tumori : carcinoma del polmone 35 000, colon-retto 20 000, mammella 12.000, stomaco 10 000, collegati al sistema immunitario 14 000.

4. John Bennet, 1840. Un caso di “suppurazione del sangue”-il caso di un operaio, 28 anni. Da 20 mesi spossatezza. Poi, giugno 1840, un rigonfiamento (“tumore”) nella parte sx dell’addome (> milza), che cresce, e si arresta dopo 4 mesi. Incontra Bennet. Passa qualche settimana: febbre, emorragie improvvise, forti dolori addominali, a intervalli sempre più brevi. Compaiono “tumori” alle ascelle, inguine, collo.Terapia: purganti e sanguisughe.Bennet all’autopsia trova un’enorme quantità di globuli bianchi nel sangue. Pus! Infezione, che ha portato a morte il paziente! Ma sorgente del pus? Allora, era il sangue che spontaneamente si era trasformato in pus..

5. R. Virchow, 1840. Il caso della cuoca.- un caso analogo a quello di Bennet. Milza ingrossata da un’enorme quantità di leucociti, sangue pieno di leucociti, con insorgenza molto lenta. Per R.W. il caso del “sangue bianco” > 1847 “leucemia”.Michael Anton Biermer (studente di Virchow), 1860: Maria Speyer. Bambina di 5 anni. Diventata improvvisamente apatica a scuola e comparsa di lividi. Biermer la incontra. La mattina dopo febbre e torcicollo. Striscio di sangue: milioni di cellule leucemiche. La bambina è in preda a torpore. Il giorno dopo vomito di sangue rosso vivo e coma. La sera stessa muore.

6. LA MALATTIA DEL SANGUE BIANCOR.W. identifica nei “tumori” dei tessuti, ognuno diverso dagli altri, una unità: nella sua ricerca di una teoria cellulare nella patologia > “iperplasia patologica, incontrollata”, quindi ben diversa da una vera iperplasia > oggi: “neoplasia”. E mentre i seguaci di Bennet trovavano immaginari microrganismi nel sangue bianco, leucemico, negli anni ‘80 del XIX secolo, altri, basandosi su R. Virchow, videro nella patologia del “sangue bianco” una “neoplasia” nel senso di R.W.

7. Negli anni di fine ‘800 nasceva la distinzione di una - leucemia “acuta” (febbre, improvvise emorragie, rapidissima crescita cellulare) - leucemia “cronica” (indolente, con lento soffocamento di milza e midollo)in ogni caso una proliferazione incontrollata di un tipo cellulare, i linfociti, che soffoca le altre componenti del sangue: scompaiono le piastrine > lividi, scompaiono i globuli rossi (cefalea da carenza di ossigeno).

8. E nella leucemia “acuta”, ai primi del ‘900 si identificarono due gruppi: - La leucemia mieloide acuta (di derivazione dalle cellule mieloidi) - La leucemia linfoblastica acuta ( di derivazione dalle cellule linfoidi immature) . Tipica del bambino, rapida e letale (il caso di Maria Speyer) - mentre se il quadro si originava dalle cellule linfoidi mature si parlò di linfomi.L’esito di una leucemia risultava comunque fatale .. (né radiazioni, né chirurgia possibile:unici approcci nella prima metà del ‘900)(Sydney Farber, New England Journal of Medicine, 1948: Temporary remissions of Acute Leukemia in children produced by folic acid antagonist, aminopterin)

9. NEOPLASIA (crescita nuova, incontrollata, di Rudolf Virchow) Insieme di una popolazione di cellule somatiche di origine monoclonale che ha subito una serie di peculiari modificazioni genetiche (trasformazione neoplastica) che la portano all’ acquisizione della capacità alla proliferazione autonoma. Essa e’ (almeno teoricamente) illimitata e consegue alla perdita della dipendenza dai meccanismi che controllano la moltiplicazione.Possono essere colpiti molteplici e diversi siti genomici.Puo’ interessare qualunque citotipo (> diversi tipi di tumori)

10. CARATTERISTICHE DI CRESCITAComplesso di malattie: in comune: crescita cellulare abnorme per alterazione dei circuiti genetici che controllano la divisione e la morte cellulare. Crescita illimitata Non distrettuale In vitro: non dipendenza o scarsa dipendenza da siero.

11. TUMORE e NEOPLASIATumefazione. Aspetto macroscopico di una massa rilevata nel sito di origine. Di per sé non sinonimo di neoplasia.Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: cellule con nuove caratteristiche.

12. TUMORE e NEOPLASIAComunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: cellule con nuove caratteristiche.Origine monoclonale, anche se la popolazione e’ eterogenea: -fenomeni mutazionali -cambiamenti di espressione -fenomeni selettivi nella crescita(neoplasia come entita’ cellulare dinamica, in continua evoluzione)

13. CANCRODa Cancer: granchio. Sono le chele del crostaceo: propaggini che partono da un corpo centrale per avvinghiare cio’ che lo circonda (infiltrazione e invasione dei tessuti limitrofi). E’ la caratteristica dei tumori maligni epiteliali.

14. TUMORI BENIGNISviluppo di tipo espansivo. Se di origine dall’ epitelio ghiandolare (adenomi) sono avviluppati da una capsula di tessuto connetivo fibroso che lo delimita.Mantengono la maggior parte delle caratteristiche morfologiche e funzionali delle corrispondenti cellule normali.Non invadono. Non infiltrano. Non recidivano se escissi.Non danno metastasi (autotrapianto a distanza)Non danno cachessia.La citoarchitettura e’ abbastanza conservata.E’ neoformazione locale.

15. TUMORI BENIGNIPatologia da tumore benigno: -da compressione (atrofia tessuti circostanti). Es. T. benigno dell’ ipofisi > compressione del chiasma ottico. -da iperfunzione

16. TUMORI MALIGNIIl fenotipo e’ diverso da quello di origine, sia da un punto di vista morfologico che funzionale > atipie morfologiche.Se anaplastico: impossibile risalire al citotipo di origine.E’ infiltrativo: es., se epiteliale, non rispetta il confine della membrana basale > nel derma forma focolai; supera pareti dei capillari e dei vasi linfatici > emboli neoplastici > diffusione metastatica.Recidiva e dà cachessia: progressivo e rapido decadimento dell’ organismo, perdita ponderale massiccia, astenia e apatia; edemi (per squilibri metabolici, ipoalbuminemia) e anemia. Cachectina.

17. TUMORI BENIGNI E BENIGNIUn tumore benigno puo’ evolvere in maligno.Distinzione benigno/maligno, comportamento biologico di un tumore: esame morfologico e immunoistochimico del tessuto da campioni bioptici o su frammenti di materiale operatorio.

18. CLASSIFICAZIONEEsistono alcune centinaia di tipi diversi. Quadri microscopici differenti circa 1000.Criteri: istogenetico (di derivazione epiteliale, connettivale,..)Vi sono eccezioni: - c. morfofunzionale : APUDomi (da Amine Precursor Uptake Decarboxilase): da elementi endocrini del sistema gastrointestinale, sintetizzanti DOPA e 5-HT. - c. dall’ Autore: Morbo di Hodgkin, tumore di Wilms..

19. CLASSIFICAZIONE- “oma”: tumore (benigno o maligno), dal citotipo o tessuto di origine:benigno: fibroma (dal connettivo fibroso) adenoma (dall’ epitelio ghiandolare)maligno: epitelioma (dall’ epitelio) sarcoma (dal connettivo)

20. GRADAZIONE e STADIAZIONEA scopo diagnostico, prognostico e terapeutico sono stati sviluppati i criteri di gradazione e stadiazione.

21. GRADAZIONESi stabilisce dall’ aspetto microscopico al fine di stabilire il grado di anaplasia, cioe’ di sdifferenziazione.I grado: tumore ben differenziatoIV grado: tumore molto sdifferenziato o anaplasticoEs. Carcinoma mammario:I grado: 80% di sopravvivenza a 5 anniIV grado: 20% di sopravvivenza a 5 anni.

22. STADIAZIONE Si stabilisce dall’ estensione del processo tumorale.Si utilizza il sistema TNM.T (1-4): estensione del tumore Tis: tumore in situN(0-4): grado di coinvolgimento dei linfonodi regionaliM(0-1): metastasi SI/NO

23. LESIONI PRECANCEROSE e DISPLASIACheloidi e leucoplachia.Displasia: alterazione delle dimensioni, aspetto e organizzazione delle cellule differenziate in quel tessuto.Es. cellule della cavita’ vaginale. PAP test per la prevenzione del cancro della cervice uterina.CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) 1,2,3. Cis. La membrana basale non viene superataASCUS. ASC-US. ASC-HLSIL. HSIL

25. Lesione displastica di alto grado

26. Metaplasia

27. N

28. N

29. Metaplasia

30. ASC-US/LSIL

31. H-SIL

32. HSIL

33. HPV !: Cancro della Cervice Uterina

34. ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI(ANTIONCOGENI)La scoperta degli oncogeni e dei geni oncosoppressori ha confermato al di là di ogni dubbio che il cancro e’ causato da alterazioni geniche, presentate in un clone cellulare.Genesi dei Tumori1) Alterazione a livello di uno o piu’ oncogeni2) Instabilità genomica3) Selezione Darwiniana

35. ONCOGENI E ANTIONCOGENISono piu’ di 100, e molti rimangono ancora da identificare. L’azione di molti e’ ancora sconosciuta, e sovente in interazione reciproca tra loro.Si ritiene comunque che essi agiscono sulle sequenze di segnali che controllano, modulando positivamente o negativamente, il ciclo cellulare o i programmi di differenziazione.

36. ONCOGENI Geni codificanti proteine, la cui funzione abnorme e’ responsabile della trasformazione cellulare e della progressione neoplastica. Generalmente corrispondono a segnali proliferativi positivi, se negativi > antioncogeni o oncosoppressori.

37. ONCOGENI Scoperti nei retrovirus e quindi nei tumori umani non di origine virale, sono stati poi dimostrati presenti in forma fisiologica nelle cellule normali (dove prendono il nome di protooncogeni).

38. ONCOGENI E’ dalla loro abnorme attivazione (es. mutazione indotta da radiazioni, virus, cancerogeni chimici, o spontaneamente) che i prodotti codificati inducono quelle peculiarita’ biologiche caratteristiche delle cellule maligne.

39. ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCROGeni che modulano negativamente l’ espressione dei segnali proliferativi , e quindi dei protooncogeni. La loro assenza porta all’ abnorme espressione dei protooncogeni (>oncogeni) o, comunque, alla rimozione dei segnali negativi per la proliferazione. Sono caratteristici dei quadri di familiarita’ ed ereditarieta’ del rischio tumorale.

40. ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCROP110 RB-1 la sua delezione e’ causa di retinoblastoma (proteina DNA-binding quale fattore di trascrizione negativo)p53: Inattivata da virus (papilloma, HPV 16/18). Ne esistono forme mutate che si legano alla forma normale inattivandola. Coinvolta nel 50% dei tumori umani.

41. Quando un Protooncogene diventa un ONCOGENE: A) ABNORME ATTIVAZIONE 1)quantitativamente abnorme. 2) inappropriata fuori luogo3) inappropriata fuori tempo4) abnorme per mutazione

42. ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 1)quantitativamente abnorme. Es. eccessiva espressione della tirosinchinasi p60src

43. ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 2)inappropriata fuori luogo. La proteina viene espressa in un tessuto in cui di solito essa e’ assente. Le cellule esibiscono impropriamente recettori o producono fattori di crescita (oncogene sis/PDGF) impropri per quel tipo di cellule, cosicche’ essa diventa bersaglio improprio o attrice di una stimolazione autocrina.

44. ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 3)inappropriata fuori tempo. Espressione di una proteina che dovrebbe essere normalmente espressa in periodi particolari, della vita embrionale o in processi riparativi. L’ attivazione di geni della morfogenesi (oncogene rel) innesca una impropria cascata di attivazione di altri geni (presenza di antigeni carcino-embrionali, alfa-fetoproteina).

45. ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 4) abnorme per mutazione. Per mutazione puntiforme: es. il gene ras. La p21ras a causa della sostituzione di 2 AA (12 e 59) presenti nel sito di legame per il GTP, acquista una maggiore affinita’ per il GTP > eccessivo segnale in senso proliferativo. Per mutazione da delezione parziale. Vengono persi i domini di modulazione negativa. Es l’ oncogene erb.B: recettore troncato, liberamente solubile nel citosol, di cui rimane solo il dominio catalitico tirosin-chinasico > l’attivazione diventa costitutiva e il recettore non puo’ essere disattivato.

46. B) ONCOGENI E E ANTIONCOGENI: ESEMPI DI MECCANISMI MOLECOLARI DI ATTIVAZIONE E DI INATTIVAZIONE1) alterazione delle sequenze esoniche del gene stesso2) fenomeni di amplificazione genica (polisomie: trisomie 6,8,18,21; HSR o homogenously staining regions : centinaia di copie di N-myc – nel neuroblastoma; DMs – double minutes, cioè materiale genomico extra-cromosomico)3) i meccanismi di regolazione dell’ espressione di un gene - un nuovo promoter o un nuovo enhancer portato da un virus, o da un’alterazione cromosomica- traslocazione o inversione- siti fragili: locus bcr (break point cluster region) in 22q12.- alterazione di microRNA regolatori

47. C) GENI COINVOLTI NELLA PROGRESSIONE TUMORALE- oncogeni: segnali positivi per la proliferazione- oncosoppressori o antioncogeni: segnali negativi per la proliferazione- geni coinvolti nell’ apoptosi. bcl-2: protegge dall’ apoptosi. Attivato nel 70% dei linfomi follicolari e 20% dei linfomi diffusi, oltre al K cutaneo, intestinale e polmonare.- geni coinvolti nella differenziazione- geni coinvolti nella relazione con il microambiente Contribuiscono alla rapida crescita del tumore, all’ invasione o alla metastatizzazione o alla perdita della differenziazione.- sequenze regolatrici

48. D) Vie della tumorigenesi- Per ogni tumore, in genere, alcuni tra un centinaio di differenti geni possono essere coinvolti.Raggruppabili in tutti i tumori in SETTE vie identificate:-WNT - Hedgehog - Transforming growth factor-Beta- Canali del Calcio - Mitogen-activated protein Kinase (MAPK)- Cell cycling - Apoptosi

49. Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplasticaIn vitro:immortaliperdita della inibizione da contatto (perdita della inibizione della crescita da densita’). Le cellule normali in vitro esibiscono le seguenti caratteristiche: moltiplicazione limitata nel tempo (30-50 generazioni max.), perdita della mobilita’ e dell’ attivita’ moltiplicativa una volta che esse giungono in contatto tra loro cosi’ da formare un singolo mostrato, necessita’ di fattori di crescita per la loro moltiplicazione e sopravvivenza (supplementati con siero fetale di vitello). Le cellule tumorali risultano immortali (linee cellulari), non presentano l’inibizione da contatto, accavallandosi le une sulle altre, con formazione di tipici ciuffi, non hanno dipendenza (o molto poca) da siero.

50. Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica La produzione autocrina di fattori dicrescita (o di sostanze fortemente omologhe) – prodotti da oncogeni – ne e’ la base interpretativa, insieme a modifiche della superficie cellulare (le cellule tumorali esposte ad emimolecole di una lectina vegetale – concanavalina A, legantesi a specifici recettori non piu’ mascherati come nella cellula normale – riacquistano l’ inibizione da contatto).