ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ

1. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ Δ. ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΥ

2. ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ [131I]NaI

3. Τί είναι τα ραδιοφάρμακα • Ραδιοφάρμακο (Radiopharmaceutical): ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει ένα ραδιενεργό άτομο (ραδιονουκλίδιο) • Ασφαλής χορήγηση στον άνθρωπο (σκεύασμα, ραδιενέργεια, φαρμακοτεχνικές μορφές) • Εκλεκτική συγκέντρωση σε όργανο ή ιστό (φυσικοχημικές/βιολογικές ιδιότητες) • Χρήση για διάγνωση ή ραδιοθεραπεία(πυρηνικές ιδιότητες ραδιονουκλιδίου)

4. ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗ: ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ

5. BIOΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ

6. Ραδιοφάρμακα • Το 95% της Πυρηνικής Ιατρικής χρησιμοποιεί διαγνωστικά ραδιοφάρμακα • Τα διαγνωστικά ραδιοφάρμακα δεν προκαλούν κάποιο «φαρμακολογικό αποτέλεσμα» γιατί χορηγούνται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (~ 10-10 Μ)

7. Γενικές Ιδιότητες Ραδιοφαρμάκων • Καλή Πρακτική Παρασκευής Φαρμακευτικών Προϊόντων (GMP) • Καλή Ραδιοφαρμακευτική Πρακτική (GRP) • Να μη προκαλεί αλλεργικές αντιδράσεις ή άλλα συμπτώματα λόγω ραδιενέργειας • Να είναι ελεύθερο πυρετογόνων και μικροβίων • Το ραδιονουκλίδιο να μην εκπέμπει πάνω από μια ακτινοβολίες • Το ραδιοφάρμακο να έχει υψηλή ραδιονουκλιδική και ραδιοχημική καθαρότητα • Ευρεία διαθεσιμότητα/ Χαμηλό κόστος • Η χρήση του ραδιοφαρμάκου καθορίζεται από α) το ραδιονουκλίδιο (διάγνωση ή θεραπεία) και β) από τις φυσικοχημικές/βιολογικές ιδιότητες της επισημασμένης ένωσης

8. Φαρμακοτεχνικές μορφές ραδιοφαρμάκων • Διαλύματα για χορήγηση per os ή παρεντερικά • Κολλοειδή διαλύματα: έτοιμα κολλοειδή διαλύματα μεγέθους σωματιδίων 500nm-1μm • Εναιωρήματα: μικροσυσσωματώματα (500nm-1μm), μεγαλοσυσσωματώματα (< 50μm) μικροσφαιρίδια (0,5-50 μm). Επισήμανση ερυθρών ή λευκών αιμοσφαιρίων • Αέρια ή διαλύματα αερίων • Αεροσόλες • Κάψουλες συνήθως ζελατίνης για χορήγηση στερεών ή ελαιωδών ραδιοφαρμάκων • Στερεά: Βελόνες ραδιενεργών μετάλλων υψηλής ραδιονουκλιδικής καθαρότητας για εμφύτευση (τοπική ακτινοβόληση), επιθέματα ραδιoνουκλιδίων με πλαστικό υλικό για εξωτερική ακτινοβόληση. 198Au, 192Ir, 60Co

9. Ποιοτικός Έλεγχος • Ραδιονουκλιδική καθαρότητα • Ραδιοχημική καθαρότητα • Χημική καθαρότητα • Στειρότητα • Απουσία πυρετογόνων • Απουσία τοξικότητας • Ενεργός οξύτητα • Ισοτονικότητα

10. Ραδιοχημική καθαρότητα και ανάλυση ραδιοεπισημασμένων ενώσεων • Ραδιοχημική καθαρότητα: η % περιεκτικότητα μιας χημικής μορφής του ραδιονουκλιδίου ως προς τη συνολική περιεκτικότητα του ραδιονουκλιδίου. • Υπολογίζεται ως λόγος ενεργότητας ακτινοβολίας της ραδιοεπισημασμένης ένωσης ως προς τη συνολική ραδιενέργεια του δείγματος • Η ραδιοχημική καθαρότητα υπολογίζεται ύστερα από χρωματογραφική ή ηλεκτροφορητική ανάλυση του μίγματος της αντίδρασης επισήμανσης

11. Χρωματογραφική ανάλυση ITLC • Ανάλυση ταχείας χρωματογραφίας λεπτής στιβάδας (Instant Thin Layer Chromatography, ITLC) ίνες υάλου προσροφημένες σε silica • Χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) Rf= cm κηλίδας/cm μετώπου του διαλύτη % ενεργότητα ΗPLC

12. Ραδιονουκλιδική καθαρότητα • Ορίζεται ως η ποσοστιαία αναλογία ενός δείγματος σε ένα ραδιονουκλίδιο ως προς τη συνολική ακτινοβολία οφειλόμενη στη παρουσία και άλλων ραδιονουκλιδίων • Υπολογίζεται ύστερα από λήψη του φάσματος ακτινοβολίας

13. Ειδική ραδιενέργεια • Εκφράζει τη ραδιενέργεια νουκλιδίου ανά μονάδα μάζας του νουκλιδίου ή αν ανφερόμαστε σε ραδιοεπισημασμένη ένωση νουκλιδίου ανά μονάδα μάζας της χημικής ένωσης του νουκλιδίου. (mCi/mg ή mCi/mmol) • «Φορέας»(carrier) είναι το σταθερό ισότοπο του ραδιονουκλιδίου που μπορεί να ενυπάρχει στο ραδιενεργό σκεύασμα • «Ελεύθερο φορέα» το νουκλίδιο δε περιέχει σταθερό ισότοπό του

14. Διάγνωση • Σκοπός είναι η απεικόνιση της πάθησης • Χρήση διεισδυτικής ακτινοβολίας - Ραδιονουκλίδια που διασπώνται με ακτινοβολία γ ή Χ ή ποζιτρόνια • Εφαρμογή ανιχνευτικών διατάξεων

15. γ ακτινοβολία ακτίνες Χ Ζ Ν Σύλληψη ηλεκτρονίου e- εσωτερικής μετατροπής Είδη διάσπασης διαγνωστικών ραδιονουκλιδίων • Ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία (γ ή Χ) ή • Ποζιτρόνια (e+) - Η εκπομπή ποζιτρονίων οδηγεί στο φαινόμενο εξαΰλωσης και την έμμεση παραγωγή ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας (2 γ, 511 keV) Εκπομπή ποζιτρονίου (e+)

16. Ιδιότητες Διαγνωστικών Ραδιοφαρμάκων • Να εκπέμπει ηλεκτρομαγνητικής φύσεως ακτινοβολία (γ, Χ) • Μονοενεργητική ακτινοβολία • Ενέργειας μεταξύ 80-300 keV • Μικρό χρόνο ημιζωής (μερικές ώρες) • Απουσία ταυτόχρονης σωματιδιακής ακτινοβολίας (α, β)

17. Διαγνωστικά Ραδιοφάρμακα • Χρήση ακτινοβολίας μεγάλης διεισδυτικότητας ( που δεν απορροφάται από τους ιστούς) και εξωτερική ανίχνευση αυτής από κατάλληλες ανιχνευτικές διατάξεις (SPECT, PET) SPECT Τομογραφία μονοφωτονικής εκπομπής PET Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου Συμπτωματική ανίχνευση φωτονίων εξαΰλωσης

18. Παραδείγματα διαγνωστικών ραδιονουκλιδίων • Τεχνητά ραδιονουκλίδια

19. Ανατομική- Λειτουργική απεικόνιση Τα διαγνωστικά ραδιοφάρμακα παρέχουν λειτουργική απεικόνιση οργάνων ή ιστών, με αποτέλεσμα την εκτίμηση παθολογικών καταστάσεων

20. Ραδιοθεραπεία • Στόχος η καταστροφή κυττάρων • Χρήση μη διεισδυτικής ιοντίζουσας ακτινοβολίας (σωματίδια α, β-, e- Auger)

21. Ιδιότητες Θεραπευτικών Ραδιονουκλιδίων • Τα Θεραπευτικά ραδιονουκλίδια πρέπει να διασπώνται με κατάλληλη εκπομπή σωματιδιακής ακτινοβολίας α, β ή με Auger ηλεκτρόνια. • Υψηλή LET είναι περισσότερο αποτελεσματική • Διέλευση του σωματιδίου από το πυρήνα/ αύξηση ιονισμών στη περιοχή του DNA • Θα ήταν επιθυμητό η εκπομπή να συνοδεύεται από μικρή περιεκτικότητα σε διεισδυτική ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία για δοσομετρικούς υπολογισμούς • Ο χρόνος ημιζωής των ραδιονουκλιδίων να είναι κατάλληλος για τη εκλεκτική συγκέντρωση και παραμονή του ισοτόπου στον ακτινοβολούμενο ιστό για περίοδο τέτοια που να αποδοθεί μια ελάχιστη κυτοτοξική δόση ακτινοβολίας (> 0.4 Gy/h). Περίπου 10 h θεωρείται κατάλληλο t1/2. • Υψηλή ειδική ραδιενέργεια και παραγωγή νουκλιδίου χωρίς φορέα (carrier free) • Κόστος, διαθεσιμότητα

22. ΕΚΠΟΜΠΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΑUGER • Διαδικασία εκπομπής Auger ηλεκτρονίων • Ηλεκτρόνιο εσωτερικής στιβάδας εκπέμπεται. • Το κενό συμπληρώνεται από ηλεκτρόνιο εξωτερικής στιβάδας με σύγχρονη απελευθέρωση ενέργειας. • Ένα τρίτο ηλεκτρόνιο (Auger) εκπέμπεται. • Συμβαίνει σε αποδιέγερση με Σύλληψη Ηλεκτρονίου ή σε Εσωτερική Μετατροπή

23. ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝΣΥΝΘΕΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ • Σωματίδια α : Διαθέτουν υψηλή LET. Διεισδυτική ικανότητα 40-90 μ.΄Εχουν την ικανότητα να καταστρέφουν μόνο κύτταρα στόχους. • Σωματίδια β-: Μεγαλύτερη διεισδυτική ικανότητα. Αποτελεσματικά στην ακτινοβόληση μικρού και μεσαίου μεγέθους όγκων. Μπορούν να καταστρέψουν και γειτονικά καρκινικά κύτταρα • Ηλεκτρόνια Auger: Μικρή διεισδυτική ικανότητα 10 nm. Το ραδιοφάρμακο πρέπει να εισέρχεται στο εσωτερικό του κυττάρου

24. Πυκνότητα διασπάσεων σωματιδιακής ακτινοβολίας στη περιοχή του DNA

25. Διεισδυτικότητα θεραπευτικών ραδιονουκλιδίων

26. Μηχανισμοί εντόπισης ραδιοφαρμάκων • Παθητική διάχυση • Ιοντοανταλλαγή • Εγκλωβισμός σε τριχοειδή αγγεία • Φαγοκύτωση • Ενεργός μεταφορά • Απομάκρυνση κυττάρων • Χημόταξη • Μεταβολισμός • Σύνδεση με υποδοχείς • Σύζευξη αντιγόνου-αντισώματος Επισήμανση Βιομορίων/ Βιοδραστικών μορίων ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ

27. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΝΤΟΠΙΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ

28. Σχεδιασμός Ραδιοφαρμακευτικών ενώσεων • Η επιλογή του ραδιονουκλιδίου: • Συγκεκριμένες φυσικές ιδιότητες (είδος και ενέργεια ακτινοβολίας, χρόνος ημιζωής) • Μέθοδος παραγωγής (κόστος) • Μέθοδος επισήμανσης (σταθερότητα ραδιοφαρμάκου) • Η επιλογή του βιολογικού στόχου • Κατάλληλο βιοδραστικό μόριο/φαρμακοφόρο ομάδα • Φυσικοχημικές ιδιότητες να επιτρέπουν κατανομή της ένωσης στο συγκεκριμένο βιολογικό διαμέρισμα

30. Νεότερες ραδιοφαρμακευτικές ενώσεις - βιολογικά εξειδικευμένες ενώσεις, συμμετοχή σε βιοχημικούς και μεταβολικούς μηχανισμούς - παροχή πληροφοριών για την φυσιοπαθολογία των μελετούμενων παθήσεων RN RN Αμεση επισήμανση βιοδραστικού μορίου Σύζευξη βιοδραστικού μορίου με διλειτουργικό συναρμοτή ΑΜΕΤΑΛΛΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ: 11C, 18F, *I ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ: 99mTc, 111In, *Re, 90Y, *Cu, *Ln

31. ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗΣ ΒΙΟΜΟΡΙΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΝΙΑΙΟΥ ΜΟΡΙΟΥΑναφέρεται στην αντικατάσταση τμήματος μίας πρότυπης βιολογικά δραστικής ένωσης από το δομικό λίθο με κατάλληλο τρόπο ΜΕΘΟΔΟΣ ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΜΕ ΔΙΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ ΣΥΝΑΡΜΟΤΗ Αναφέρεται σε ένωση η οποία διαθέτει κατάλληλο σύστημα ατόμων δοτών για τη συναρμογή του μετάλλου και επιπλέον φέρει μια ομάδα η οποία μπορεί να σχηματίσει ομοιοπολικό δεσμό με βιομόριο Eικόνα SPECT από εγκέφαλο που ελήφθησαν με χρήση του ραδιοφαρμάκου 99mTc-TRODAT.

32. Ραδιοφαρμακευτική έρευνα Ασχολείται με το σχεδιασμό κα την ανάπτυξη βιοδραστικών μορίων επισημασμένων με κατάλληλο ραδιονουκλίδιο. Περιλαμβάνει τα εξής στάδια: • Σύνθεση και πλήρης διευκρίνηση δομής ψυχρής χημικά ανάλογης ένωσης (Re/99mTc, I/131I κλπ) • Μελέτη βιολογικής δράσης (δέσμευση από βιοχημικό υπόστρωμα-στόχος) • Επισήμανση με ραδιονουκλίδιο. • Μελέτη βιοκατανομής