Temps et Thalamus : une histoire des T

1. Temps et Thalamus : une histoire des T

2. Les propriétés biophysiques des conductances membranaires conditionnent le codage temporel de l’activité des réseaux de neurones. Courant calcique à bas seuil (T) dans la boucle thalamocorticale

3. Noyaux relais Thalamiques EEG Noyau Réticulé Thalamique Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relais thalamiques Human EEG Awake and alert - b/g (20-80 Hz) Relaxed wakefulness - a (8-15 Hz) Stage 1 sleep - mixed q (2-7 Hz) Stage 2 sleep descending arousal spindle Stage 3 sleep - d/slow waves Stage 4 sleep - d waves

4. Cortex + NRT + + - Awake and alert - b/g (20-80 Hz) - + - Relaxed wakefulness - a (8-15 Hz) Noyaux relais thalamiques Stage 1 sleep - mixed q (2-7 Hz) LTCP descending arousal Stage 2 sleep spindle Stage 3 sleep - d/slow waves Stage 4 sleep - d waves Human EEG Intracellular recording Spindle 7-14Hz hyperpolarization Grouped d oscillation < 1 Hz Continuous d oscillation 2-4 Hz

5. Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relais thalamiques LTCP des neurones thalamiques 20 mV NRT -65 mV 40 ms 20 mV TC -55 mV 100 ms

6. Les différents rythmes du sommeil résultent d’activités rythmiques et synchrones de la boucle thalamocorticale Au niveau des cellules thalamiques, ces activités cellulaires sont caractérisées par la présence de LTCP Les neurones présentent deux modes de décharges: tonique (dépolarisé) et phasique (hyperpolarisé)

7. Courant Calcique Transitoire IT

8. Courant Sodique -21 mV -111 mV INa 500 pA 2 ms -70 mV -65 mV -50 mV Courant Calcique Transitoire -50 mV . . . -100 mV IT 500 pA 20 ms

9. Sodium -21 mV -111 mV INa 500 pA 2 ms IT 1.0 0.8 0.6 INa 0.4 0.2 -80 -60 -40 -20 0 Courant calcique à bas seuil d’activation Calcium -50 mV . . . -100 mV I T 500 pA 20 ms I/Imax (mV)

10. Cortex + NRT + + - PA - + - Noyaux relais thalamiques LTCP sans TTX IT engendre un potentiel calcique à bas seuil -50 mV Vm -80 mV I avec TTX

11. ... I -50 mV -60 mV -80 mV -90 mV -100 mV Le canal T est inactivé au potentiel de repos hyp. dep. ... F O I

12. 1,0 0,8 0,6 I/Imax 0,4 0,2 -120 -100 -80 -60 -40 mV Le canal T est inactivé au potentiel de repos -50 mV -45 mV -100 mV -110 mV 500 pA 500 pA 20 ms 20 ms

13. Une hyperpolarisation est nécessaire à la genèse des LTCP hyperpolarisation transitoire hyperpolarisation tonique PA 20 mV LTCP 20 mV -50 mV -70 mV 100 ms 100 ms Bouffée de PPSI GABAA PPSE glutamatergique

14. Cortex + NRT + + - Awake and alert - b/g (20-80 Hz) - + - Relaxed wakefulness - a (8-15 Hz) Noyaux relais thalamiques Stage 1 sleep - mixed q (2-7 Hz) descending arousal Stage 2 sleep spindle Stage 3 sleep - d/slow waves Stage 4 sleep - d waves Human EEG Intracellular recording Spindle 7-14 Hz hyperpolarization

15. Cortex + LTCP NRT + - + - + - Noyaux relaisthalamiques Activités intracellulaires associées aux spindle (fuseaux de sommeil) NRT -68 mV TC -55 mV 20 mV 0.5 s

16. Cortex + + Convergence des inputs excitateurs + NRT + + - - - Noyaux relais thalamiques

17. current clamp voltage clamp 0.5 nA 2s 20 mV 1.0 0.8 0.6 Activation 0.4 0.2 -110 -90 -70 -50 Voltage (mV) Ih : hyperpolarisation activated mixed cationic current

18. release Ca2+ 1.0 Ih upregulated Tail current amplitude (I/Imax) 0.5 0M cAMP 10M cAMP 33M cAMP 1000M cAMP 0.0 -108 -88 -68 -48 Test potential (mV) What stops a spindle ? ZD7288 (Ih blocker) spindle refractory period -67 mV release cAMP -48 mV -58 mV -68 mV -78 mV 200 pA 125 pA 10s 10s Ih upregulated

19. Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relaisthalamiques Ca2+ dependent increase in Ih stops the spindle NRT TC Ih

20. La présence de IT dans les neurones thalamiques permet l’apparition d’une activité oscillatoire du réseau intrathalamique entre neurones inhibiteurs du NRT et excitateurs TC: les fuseaux de sommeil (spindle) Les propriétés de IT, mais également des autres conductances et connections synaptiques du réseau, imposent une fréquence de résonance entre 7 et 14 Hz.

21. Cortex + NRT + + - Awake and alert - b/g (20-80 Hz) - + - Relaxed wakefulness - a (8-15 Hz) Noyaux relais thalamiques Stage 1 sleep - mixed q (2-7 Hz) descending arousal Stage 2 sleep spindle Stage 3 sleep - d/slow waves Stage 4 sleep - d waves Human EEG Intracellular recording Spindle 7-14 Hz hyperpolarization Continuous d oscillation 2-4 Hz

22. ACh, NE, HA, Glu, ... Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relaisthalamiques Transition arousal sleep (brainstem, pedunculopontine tegmental nucleus, laterodorsal tegmental nucleus) Ach Glutamate NA (locus coerulus) 5HT (dorsal raphe) Histamine (posterior hypothalamus)

23. Delta oscillations in TC neurons -40 mV 20 mV -55 mV 500 ms IT -65 mV Ih -75 mV

24. Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relais thalamiques Delta and slow oscillations in TC neurons

25. Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relais thalamiques Delta and slow oscillations in TC neurons 20 mV 500 ms

26. Les oscillations de type d (2 - 4 Hz) sont dues aux propriétés intrinsèques des neurones TC parmi lesquelles IT et Ih sont essentielles. La mise en jeu des afférences corticothalamiques regroupe ces oscillations d en un rythme ultra-lent.

27. CourantTtonique ITwindow Oscillations lentes (<1Hz) et bistabilité neuronale

28. courant T tonique (ITwindow) Pot. de stimulation Pot. de maintien 1.0 1.0 Fraction de la population de canaux T activée Fraction de la population de canaux T activable 0.5 0.5 0.0 0.0 -80 mV -60 mV Pot. de stimulation > -60 mV -80mV < < -60 mV <-60 mV Pot. de maintien IT tonique

29. ITwin + ICAN Up state ITwindow‘on’ ITwin Ih Down state ITwindow ‘off’ All off ITwin remains “switched on” IT activates ICAN decays Ih activating Mechanism of ITwindow induced-bistability

30. IN VITRO slice + transACPD IN VIVO Pure slow oscillation Grouped d oscillation hyperpolarisation Continuous d oscillation

31. L’interaction entre la fenêtre d’activation du courant IT tonique et l’intensité du courant de fuite IKleak est à la base d’une bistabilité qui engendre une oscillation à basse fréquence (<1Hz) dans les neurones TC. Cette oscillation est favorisée par la diminution de IK leak due à l’activation des récepteurs glutamatergiques métabotropiques par les afférences corticothalamiques.

32. Cortex + NRT + + - Awake and alert - b/g (20-80 Hz) - + - Relaxed wakefulness - a (8-15 Hz) Noyaux relais thalamiques Stage 1 sleep - mixed q (2-7 Hz) descending arousal Stage 2 sleep spindle Stage 3 sleep - d/slow waves Stage 4 sleep - d waves Human EEG Intracellular recording 7-14Hz Spindle < 1 Hz Pure slow oscillation hyperpolarization Grouped d oscillation 2-4 Hz Continuous d oscillation

33. Des oscillations pathologiques se produisent dans la boucle thalamocorticale. Les crises d’épilepsies généralisées de type « absence »

36. ABSENCE SEIZURES • Sudden interruption of activity, vacant stare, inability to answer questions, no recollection of events that occur during a seizure • Bilateral, symmetrical, synchronous spike and wave discharges (SWDs) at 3 Hz, with no postictal depression • Start and end abruptly • Daily frequency: from a few to more than 200 • Duration: from 3 to more than 20 seconds

38. Activity in Thalamocortical Loop During Spike and Wave Discharges NRT: i) strong and prolonged T-type calcium channel mediated burst firing at each spike and wave complex TC: i) large composite GABAA IPSPs at each spike and wave complex ii) very rare T-type calcium channel mediated burst firing CX: i) active and silent neurones ii) occasional but highly synchronized firing, mostly in short burst; mechanisms unclear

39. Une anomalie de IT peut-elle être à l’origine des crises d’absence ? - augmentation de la densité de IT et de l’expression des canaux T dans le NRT des GAERS. - augmentation de IT dans différentes souches de souris qui présentent des pathologies variées conjointement à des crises d’absence

40. 0 0 -130 -90 -50 -10 mV <1 Hz IT tonique (ITwindow) : IT transitoire : - activation (<10 ms) 2 Hz – 14 Hz - inactivation (<100 ms) - déinactivation/rebond (<500ms) IT transitoire va dépendre de l’histoire du neurone sur plusieurs secondes

41. NH2 COOH IT transitoire va dépendre de l’histoire du neurone sur plusieurs secondes : nouvelles régulations.

42. activation inactivation -50 mV -60 mV déinactivation -100 mV IT amplitude (pA) (secondes) IT amplitude (pA) IT amplitude (pA) (secondes) (secondes) Potentiation de IT

43. potentiation IT amplitude (pA) de-potentiation progressive (secondes) Potentiation de IT IT potentié IT non potentié déinactivation activation inactivation -50 mV -60 mV déinactivation 1 à 2 sec fermé -100 mV IT max après 800 ms à 1.5 sec d’hyperpolarisation

44. Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relais thalamiques La potentiation de IT est présente dans les noyaux relais sensoriels IT1s IT10s

45. IT n’est pas potentié dans les noyaux relais non-sensoriels Cortex + NRT + - + - + - Noyaux relais thalamiques

46. phosphorylation dephosphorylation Phosphorylation is necessary to induce the IT potentiation IT1s IT10s 10 s 1 s 0 ATP AMP-PNP ATPgS no dephosphorylation no phosphorylation

47. IT potentiation is voltage dependant Pot. Pot. Pot.

48. Voltage dependence of IT potentiation steady state inactivation Inact. Inact. Inact. Inact. Inact.

49. Cinétiques potentiation  400 ms  3 s de-potentiation

50. IT IT ATP P P P P Pot. / inactivation (t=400ms)(t=15ms) activation activation -50 mV -60 mV -100 mV deinactivation (t=200ms) 1 à 2 sec de-potentiation progressive (t=3s)