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第五章 药物代谢

第五章 药物代谢. 山西医科大学 药学院 张淑秋. 本章要求. 掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶 — 混合功能氧化酶的性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法. Chapter 5 Drug Metabolism. Introduction Drug Metabolism Enzyme & Site First Pass Effect & Hepatic Extraction Metabolism Reaction Effects on Drug Metabolism

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第五章 药物代谢

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  1. 第五章 药物代谢 • 山西医科大学 药学院 • 张淑秋

  2. 本章要求 • 掌握药物代谢的主要途径、部位 • 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的性质和代谢条件 • 熟悉影响药物代谢的因素 • 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法

  3. Chapter 5 Drug Metabolism Introduction Drug Metabolism Enzyme & Site First Pass Effect & Hepatic Extraction Metabolism Reaction Effects on Drug Metabolism Drug Metabolism & Preparation Design Study Technique（了解）

  4. I.Introduction 1. 概念： Drug metabolism Biotransformation

  5. 苯甲酸 马尿酸 第一个人体代谢试验: 1841年，Dr. Alexander Ure

  6. 盐酸普鲁卡因 百浪多息

  7. 氯丙嗪

  8. 非那西丁 扑热息痛

  9. 异烟肼体内主要代谢途径

  10. Introduction 2.Drug metabolism and effect： 失活(pharmacological deactivation)或降低 活化(pharmacological activation)或增强 产生毒性代谢物(toxication)或作用改变

  11. Drug Metabolism Enzyme and Site • 肝脏的功能： • （1）代谢功能 • （2）胆汁生成和排泄功能 • （3）解毒作用 • （4）血液凝固功能 • （5）免疫功能 • （6）其他功能

  12. Drug Metabolism Site • 肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： • （1）粗面内质网 ：蛋白质合成 • （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome) • 糖原合成与分解 • 脂肪代谢 • 激素代谢 • 药物代谢 • 胆汁合成

  13. Drug Metabolism Site • 其他部位： • 胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。CYP450 3A4在人类小肠壁中也有较高水平的表达。 • 另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。

  14. Drug Metabolism enzyme 微粒体酶系统与细胞色素P450 非微粒体酶系

  15. Drug Metabolism enzyme 肝微粒体酶系统与细胞色素P450 肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。

  16. Drug Metabolism enzyme • 微粒体混合功能氧化酶系统 • （Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、NADPH, O2。

  17. 微粒体混合功能氧化酶 CYP450 NADPH + H+ + O2+ RH NADP+ + H2O + ROH

  18. Drug Metabolism enzyme 细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)：分子量 45 000-55 000 Da 1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催化药物代谢的活性成分。

  19. CYP450 的命名： 根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族 40% 以上相同序列为一族，1，2，3; 55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E。

  20. 对于外源性物质代谢有重要意义: CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。

  21. CYP2E1 CYP1A2 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C Other CYP2C CYP2D6 CYP2D6 CYP3A CYP3A CYP2D6 CYP2E1 CYP450 Relevance to drug metabolism Concentration

  22. Drug Metabolism enzyme 非微粒体酶: 线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。 细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。 血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。

  23. Drug Metabolism enzyme • Ⅰ 相反应及 Ⅱ 相中的葡萄糖苷酸结合、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞的微粒体中。 • 氨基酸结合等—线粒体中进行。 • 谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化—细胞浆中。

  24. First Pass Effect & Hepatic Extraction 1,2 – Stability + Solubility 3 – Passive + Active Trans. 4 – Pgp efflux + CYP 3A4 5- Hepatic first pass effect

  25. First Pass Effect & Hepatic Extraction • 肝首过： • 肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著 • 肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著 • 肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响

  26. 代谢反应类型 I相反应（phase I）： 引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。 II相反应（phase II）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。

  27. 第一相反应 氧化反应 还原反应 水解反应

  28. 氧化反应 • 1、非微粒体酶系的药物氧化 • 醇醛的氧化 • 嘌呤类的氧化作用 • 胺的氧化作用 • 2、微粒体酶系的药物氧化 • 侧链烷基的氧化 • O、N、S-烷基的氧化 • 芳环、非芳环的羟化 • N-氧化、S-氧化 • 脱氨基化 • 脱硫作用

  29. C H C H 3 3 C H C H 2 5 2 5 N H C O C H N N H C O C H N 2 芳香环羟基化 2 C H C H 2 5 2 5 C H C H 3 3 利多卡因 O H 脂肪链羟基化 戊巴比妥 环氧化 苯并芘

  30. N-去烷基化 安定 O-去烷基 非那西丁 N-氧化 苯海拉明

  31. 非微粒体酶系参与的氧化反应 醇脱氢酶 醛脱氢酶 醇、醛氧化 麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 黄嘌呤氧化酶 嘌呤氧化 茶碱 R-CH2NH2→R-CHO + NH3

  32. 单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）

  33. 还原反应（ Reduction） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）

  34. 水解反应（Hydrolysis） 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。 酰肼的水解

  35. 普鲁卡因胺

  36. 结合反应（Conjugation）

  37. 硝酸甘油的代谢 • 有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的10倍和1000倍。

  38. 地西泮的代谢 • 去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品

  39. 影响因素(Effects on Drug Metabolism) • 生理因素 • 药物因素

  40. 生理因素 • 种族与个体差异 • 种属差异(Species differences)：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。 • 种族差异(Ethical defferences):白人、黄种人、黑人 • 个体差异(individual differences):遗传因素

  41. 遗传多态性(Pharmcogenetic polymorphism)：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、 CYP2C9存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型（extensive metabolism，EM）和弱代谢型（poor metabolism，PM）两种人群，PM可能与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。

  42. 年龄（Age）： 新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的50%，药物的氧化代谢速度较慢。 老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。

  43. 性别（Gender）： 一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。 老龄性别差异不明显

  44. 疾病（ Disease）： 肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。 肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。

  45. 饮食因素(diet) ： 限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。 微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。 微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。 葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂

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