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IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA

IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA. NEFROPATIA LUPICA Y RITUXIMAB. ELLA CAMARGO FLOREZ . NEFROLOGIA PEDIATRICA. UNIVERSIDAD EL BOSQUE. FUNDACION CARDIOINFANTIL. IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA. Fisiopatología. Autoinmune. Multisistémica. Cr ó nica.

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  1. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA NEFROPATIA LUPICA Y RITUXIMAB ELLA CAMARGO FLOREZ. NEFROLOGIA PEDIATRICA. UNIVERSIDAD EL BOSQUE. FUNDACION CARDIOINFANTIL.

  2. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Fisiopatología • Autoinmune. • Multisistémica. • Crónica. • Multicausalidad: Factores genéticos. Factores hormonales. Desencadenantes ambientales. Inmune (auto anticuepos/apopt). • Complejos inmunes iniciador en la patogénesis.

  3. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Linfocitos B • Producción de anticuerpos y autoAc. • Presentación antígeno (autoAg) a células T. • Producción de citoquinas. • Activación del complemento. • Regulación de células efectoras.

  4. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA CD (“cluster of differentiation”) Maduración Adquieren eliminan.

  5. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA CD 19 CD (“cluster of differentiation”) Identificación.

  6. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA CD (“cluster of differentiation”) Estado activación CD 19 CD 38

  7. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA CD (“cluster of differentiation”) Capacidad funcional coestimulatoria. CD 19 CD 38 CD 40

  8. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20

  9. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 Pre Pre B

  10. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B

  11. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B B inmadura

  12. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 CD 20 CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B B inmadura B madura

  13. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 Celulamemoria IgG CD 20 CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B B inmadura B madura Celulaplasmatica

  14. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 Celulamemoria IgG CD 20 CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B B inmadura B madura Celulaplasmatica

  15. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 Célula memoria IgG CD 20 CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B B inmadura B madura Célula plasmática

  16. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Pro B Fosfoproteína CD 20 Celulamemoria IgG CD 20 CD 20 CD 20 Pre Pre B Pre B B inmadura B madura Celulaplasmatica

  17. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Anticuerpos monoclonales

  18. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Rituximab • Variable: especificidad del anticuerpo • Constante: determina funciones efectoras del anticuerpo

  19. Short IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Mecanismo de acción Short Analytical Review Rituximab-induced B cell depletion in autoimmune diseases: Potential effects on T cells Stamatis-Nick C. Liossis a,⁎, Petros P. Sfikakis b Received 23 October 2007; accepted with revision 13 January 2008 Rituximab puede depletar células B efectivamente: • Citotoxicidad mediada por complemento. • Citotoxicidad mediada por anticuerpo. • Fagocitosis anticuerpo dependiente. • Apoptosis.

  20. Short IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Inmuno complejo como señuelo Short Analytical Review Rituximab-induced B cell depletion in autoimmune diseases: Potential effects on T cells Stamatis-Nick C. Liossis a,⁎, Petros P. Sfikakis b Received 23 October 2007; accepted with revision 13 January 2008 • Células B opsonizadas ( rituximab). • Sistema linfático y médula ósea. • Desviación de complejos inmunes de tejidos.

  21. Short IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Otros mecanismos de acción Modulación células T. (ligandos de coestimulacion). Aumento de la población de células T reguladoras. Clinic Rev Allerg Immunol (2008) 34:74–79 DOI 10.1007/s12016-008-8074-1 Rituximab: Beyond Simple B Cell Depletion A. Kessel & I. Rosner & E. Toubi Published online: 1 February 2008

  22. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Eficacia clínica B Lymphocyte Depletion Therapy in Children With Refractory Systemic Lupus Erythematosus Stephen D. Marks,1 Sue Patey,2 Paul A. Brogan,2 Nathan Hasson. • 7 pacientes, 4 mujeres, 14,8 años. • Agudos insensible ciclofosfamida y esteroide (1 años). • Crónicos manejo inmunosupresor de base sin respuesta. • Grupo de Evaluación de Lupus de Islas Británicas (BILAG). • Seguimiento 1 año.

  23. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Eficacia clínica • Rituximab. 750 mg/m2 dosis día 1 y 15 • Ciclofosfamida. 750 mg (500 mg peso menor 50 kg) en días 2 y 16. • Prednisolona. 30, 20, 10 mg días 2, 3, y 4, y días 16, 17, y 18). • Agudos solo esteroide. ( 1 año) • Crónicos terapia de base ( MMF, AZAT).

  24. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Eficacia clínica • Todos los pacientes presentaron mejoría en índice de actividad. 22 (rango 14–37). 6 (rango 4–11).

  25. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Inmunológico • Tendencia aumento en c3 y c4. • Rango 0.75–1.65 gm/lit • Reducción en anticuerpos anti DNA (9,9 UI/ml)

  26. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Función renal • 2 pacientes nefritis lúpica Creatinina plasmática 273 y 195 umol/l 66 y 61 umol/l • Proteinuria: una reducción de 50 % para los dos pacientes.

  27. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Infeccioso • 3 inmunoglobulina baja: • IgG (3,3) y IgM (0,13 gm/litro) • IgA(0,5) yIgM(0,33 gm/litro) • IgM(0,2 gm/litro). • IgG 2.9–23.1 gm/litro ( normale 5.4–16.1) • IgA 0.5–5.3 gm/litro ( normal 0.5–2.8) • IgM 0.1–2.8 gm/litro (normal 0.5–1.9)

  28. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Infeccioso • Ningún paciente requirió inmunoglobulinas intravenosas. • Ningún paciente curso con compromiso infeccioso. • 1 paciente síndrome nefroticohipoalbuminemia. • Bajo de IgG de 4,1 gm/litro. • Bajo de IgM de 0,3 gm/litro. • IgM después de terapia de rituximab a 0,17 gm/litro.

  29. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Conclusión • Terapia con rituximab es segura y eficaz. • Todos los pacientes tuvieron mejoras significativas en los síntomas y los signos clínicos que fueron las indicaciones para la terapia.

  30. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Eficacia clínica • Rituximab therapy for juvenile-onset systemic • lupus erythematosus • ObiomaNwobi & Carolyn L. Abitbol & • JayanthiChandar &WachareeSeeherunvong & • Gastón Zilleruelo • 18 pacientes, 16 mujeres, africanos 13, 14 años. • Inicial 188 post 375 mg/m2 (2 y 4 dosis). • Todos hidroxicloroqina y prednisona a dosis baja. • Índice de actividad de SLE 2K (sledai 2k)

  31. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA ResultadosLa depleción de células B ocurrió entre las 2 semanas del inicio del manejo y continuó por encima de 1 año en algunos.Anti DNA (dsDNA), la función renal y la proteinuria mejoro en el 93% de los pacientes.Complemente c3 sérico aumentó significativamente después de la terapia rtx.

  32. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Resultados

  33. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Eventos adversos • 1 paciente: 3 dosis de rituximab después de un ciclo de CYC IV ( serositis y nefritis lúpica). Endocarditis por S. aureus, vegetación mitrales y aorticas. CD4 antes del RTX fue de 220 mm3, posiblemente debido a la terapia anterior con CYC. Niveles de inmunoglobulinas séricas eran normales.

  34. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Eventos adversos 1 paciente: Vasculitis sistémica y una nefritis. RTX semanal para 4 dosis y MMF inducción a la terapia. Remisión de su proteinuria de la nefritis lúpica. Vasculitis cerebral, infartos cerebrales demostrados por RMN. Gammaglobulina y dos dosis de ciclofosfamida. Eliminar su vasculitis (RMN), permaneciendo en remisión 6 meses después de la terapia con RTX. kijlokhjlhlj

  35. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Conclusión • Terapia con rituximab ofrece un potencial de innovación en los regímenes de tratamiento para niños con LES agresivo/refractario que incluyen manifestaciones renales y extrarenales.

  36. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Rituximab-Ciclofosfamida Rheumatology Advance Access published May 28, 2009 Is combination rituximab with cyclophosphamide better than rituximab alone in the treatment of lupus nephritis? Edmund K. Li1, Lai-Shan Tam1, Tracy Y. Zhu1, Martin Li1, Catherine L. Kwok1, Tena K. Li1, Ying Ying Leung2, Kong Chiu Wong1 and Cheuk Chun Szeto1 9 pacientes con rituximab 10 pacientes rituximab y ciclofosfamida. 17 mujeres , adultos, bxproliferativa. 48 semanas. Índice de daño renal SLICC/ACR / SLEDAI.

  37. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Rituximab-Ciclofosfamida • Respuesta renal clínica y paraclinica. • Proporción de pacientes con agotamiento de células B • Resultado histológico.

  38. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Grupo 1(Rituximab) • Día 1 Rituximab de 1000 mg. • Día 2 al 5: prednisona 30 mg • 0,5 mg/kg para 4 semanas. • Reducción de 5 mg cada 2 semanas a 5 mg/día para el resto del estudio. • Repetido día 15.

  39. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Grupo 2 (Rituximab/ciclofosfamida) • Día 1: Rituximab de 1000 mg • Ciclofosfamida 750 mg. • Día 2 al Día 5: prednisona 30 mg. • 0,5 mg/kg para 4 semanas • Reducción de 5 mg cada 2 semanas a 5 mg/día. • Repetido día 15.

  40. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Resultados • Agotamiento periférico de células B. • 18 de 19 agotamiento efectivo linfocito B de <5 células/Ml). • No diferencia estadísticamente significativa. (media 22 semanas) • Un paciente (rtx/cyc) sin agotamiento efectivo. • Tiempo de mediana a la recuperación 24 sem (8–32) Grupo 1/ 24 sem Grupo 24 (12–56)

  41. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Resultados • No diferencias estadísticamente significativas en SLEDAI. • No diferencia en niveles de creatinina. • Ni en títulos de antiDNA ni C3 y C4. • Ni en niveles de inmunoglobulinas. • No había diferencias significativas en la incidencia de reacciones adversas entre los dos grupos.

  42. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Evidencia histopatológica • El control de biopsia a las 48 semanas demostró mejoría significativa en índice de actividad respecto a la semana inicial. • No diferencia estadísticamente significativa en los 2 grupos.

  43. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Conclusión. Rituximab como monoterapia o en combinación con ciclofosfamida es relativamente seguro y es igualmente efectivo en lograr respuestas completa o parcial en 78% de los pacientes de este estudio en seguimiento a 48 semanas.

  44. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Conclusiones finales • Opción en LES refractaria a manejo convencional como monoterapia o asociado a otros inmunosupresores. • Dosis usada en paciente pediátrico 375 mg/m2/ 4 semanas 1000 mg/m2 /2 dosis/ 2 semanas.

  45. Conclusiones finales • Depleción de células B desde 1 mes hasta 8 a 12 meses. • Respuesta clínica de 1 a 3 mes posterior a tratamiento. • Requiere vigilancia amplia ante focos infecciosos, considerando que se trata de una terapia con amplia acción inmunosupresora y moduladora de respuesta inflamatoria.

  46. IVCONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA GRACIAS.

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