Доктор технических наук, профессор Дарманян Анатолий Петрович E-mail : adarma@inbox.ru

1. «В новый век – с доказательной биомедициной!»Возможности и практика применения статистических методов для экспериментальной биомедицины Доктор технических наук, профессор Дарманян Анатолий Петрович E-mail: adarma@inbox.ru

2. Проблемы медицинской статистики у медиков-исследователей(вВолгМУ) Доктор технических наук, профессор Дарманян Анатолий Петрович 2013г.

3. Краткая информация об авторе(1946г., г.Волгоград) МГУ им. Ломоносова, 1969г. (биофизик) К.т.н.(1976г.), д.т.н. (1991г.) – математическое моделирование и оптимизация технических систем (ВолгГТУ). Изобретатель СССР. Академик Международной академии системных исследований Научные интересы: –Экономико-математическое моделирование – Автоматизация проектирования Научное увлечение – Медицинская статистика Трудовая книжка – в Волгоградском филиале Финуниверситета

4. Проблемы • Общая статистика применения математических методов в медицине • Проблемы применения описательной статистики в медико-биологических исследованиях (в частности в ВолГМУ) • Малоиспользуемые и неиспользуемые методы статистики

5. По вине медиков в год в России гибнут 50 тыс. чел.(Лига защиты пациентов); в ДТП–30 тыс.чел.(Росстат) ЗАДАЧИ ПРЕЗЕНТАЦИИ: • Анализ публикаций с применением статистических методов. • Практика наиболее используемых статистических методов. • Ошибки при интерпретации результатов исследований. • Научная значимость некоторых малоиспользуемых статистических методов.

6. А.Н.Мамаев д.м.н.,зав.отделениемАлтайского филиала ГНЦ РАМН (2011г.) «Неправильноеприменение методов математической статистики в медицине на сегодняшний день в России приобретает характер эпидемии, поскольку ошибки исследователей при анализе медицинских данных можно встретить повсеместно и число их неуклонно растет»

7. Леонов В.П. Анализ публикаций по экспериментальной биомедицине (www.biometrica.tomsk.ru)

9. Результаты анализа публикаций • Сколько используют стат. методы? 82% в R-статьях и 87% в E-статьях. 2. Что используют?2 метода: описательная статистика и t-критерий (50-85%) среди 53-хметодов и критериев!!! 3. Как используют?Не корректно: - в 52%R-статей нет описания использованных методов и точного значения уровня достоверности «р»; - отсутствиепроверки условий применимости критериев и методов. 4. Как интерпретируют результаты исследований?Неверно!

10. Лингвистические экспонаты «кунсткамеры» сатириков публикаций по медицинской статистике «Мемы» - абсурдные и бессмысленные выражения, заимствованные из других работ. «Гитики» - неверные статистические аргументы. Президент издательства «МедиаСфера»: «Статистикев биомедицинских исследованиях отводится роль «гитик», звучные и непонятные авторам термины нужны для достижения основной цели - придание работе научного «веса», достаточного для защиты диссертации». Леонов В.П. (фрагмент критики докторской диссертации): «Использованиедискретных, номинальных признаков для проведения ФА подобно тому, как если бы провести операцию сложения кислого с круглым, далее с зелёным, и затем вычесть из полученной суммы гинеколога, а результат умножить на физику»

11. Доктор L.Brown (1941г.) «Затруднения в медицине исходят не от статистического метода, а от медицинских работников (и работниц), которые не знают, как его использовать….Не поймите меня неправильно. Это не аргумент в пользу сухих статистических статей, которые все мы не читаем. Но если я смогу заставить вас увидеть, насколько важно для нас прекратить использовать любимую фразу «мой личный опыт» кроме тех случаев, когда у нас есть достаточно данных, чтобы подтвердить ее, я буду считать, что достиг того, на что я надеялся»

12. Статистические методы • Описательная статистика • Анализ взаимосвязей (корреляционный анализ) • Регрессионный анализ • Анализ временных рядов • Анализ выживаемости • Принцип Парето (ABC анализ)

13. Значения медицинского показателя до и после лечения

14. Описательная статистика (R-ч. 82%) • Mean– среднее арифметическое • Ассиметрия(скошенность), эксцесс(пикообразность) распределения • Медианаразбивает выборку на две равные части (50-й процентиль); 25-й и 75-йпроцентили (квартили) • Мода – наиболее часто встречающееся значение в выборке • +SE – стандартная ошибка среднего • Дисперсия S2– среднее значение квадратов отклонений значений показателя от среднего значения • СО –стандартное отклонение SE • 1,96*SE (ДИ) – доверительный интервал показывает, что с вероятностью 0,95 показатель X будет находиться в интервале значений X+1,96*SE. • Коэффициент вариации (%) – отношение стандартного отклонения к среднему значению CV=СО/X*100% -воспроизводимость метода исследования (сравнение разных методик).CV>10% -плохая воспроизводимость метода иссл-я • Размах– самое большое и самое малое значение

15. Показатели описательной статистики (Excel)

16. Ящичковая диаграмма Тьюки(«ящик с усами»-«вне отечественной традиции»)

17. Диаграмма «ящик с усами» показателя «Холестерин» для группы «после « лечения

18. Типичные ошибки интерпретации результатов исследований Уровень значимости “р”t-критерия равен вероятности ошибочно отвергнуть гипотезу о равенстве средних двух выборок. Приняли, что р<0,05! Неверно: «Уровень значимости р<0,05» (ВолГМУ) Правильно: р=0,04 (или р=0,06). «Наблюдаемое различие в эксперименте статистически значимо на уровне р=0,04 или р=0,06». Неверно: Среднее = (72+6)ед. (Вестник ВолГМУ) Правильно: Среднее (СО)= 72ед. (8ед.) Среднее (при 95%ДИ)=72ед.(от 66 до 78)ед.

19. Проверка гипотез о равенстве средних t-критерием (R-58%; Е- 8%) Требования для применения t-критерия. • Нормальное распределение показателя • Равенство дисперсий сравниваемых совокупностей Практика:В выборке из 200-х публикаций в 50-70% реальных данных нормальное распределение не выполняется! (Леонов В.П.) В 2500биомед. массивов данных только в 8% было нормальное распределение (г.Тарту) Непараметрические методы (R-2%). В 70 -90% R-публикацияхневерные выводы!

20. Нормальное распределение- фундаментальный закон природыМировая практика: нормальное распределение 20-25% !!!

21. Проверка на нормальность(R-0,06% илив 6-ти на 10000 статей!) • Визуальный метод • График вероятности • Критерий Колмогорова-Смирнова (K-S). Если K-Sd>0,0895, распределение не соответствует нормальному на уровне значимости 0,05. • Критерий Шапиро-Уилка • Совпадение значений моды и медианы • Равенство нулю показателей асимметрии и эксцесса (таблицы критических значений для заданной выборки)

22. Пример невыполнения нормального распределения (до лечения)

23. Пример невыполнения нормального распределения (после лечения)

24. Проверка на нормальность с помощью графика вероятности

25. Гистограмма медицинского показателя до и после лечения (пример отсутствия нормального распределения)

26. В РФ в 2011г. 49чел. на 10тыс.населения(в Америке 29терапевтов на 10 тыс. чел.!)

27. Заболеваемость в РФ в 2010г.

28. Автореферат канд. диссертации (Спец.03.03.01.Астраханьская ГМА, 2012г.)

29. Вестник ВолгГМУ,2012.-1(41) • Всего 30 научных статей, в которых в 16-ти статьях использованы методы описательной статистики (среднее значение, ошибка среднего и р< 0,05). • В 1-ой статье – корреляционный анализ с грубыми ошибками (r=0,2); • -В 4-х статьях есть цифровая информация, а стат. методов нет.

30. Вместо заключения о медицинской описательной статистике Все результаты и выводы в статьях, отчетах и диссертациях, полученные на основе данных описательной статистики с использованием параметрических методов (среднее, СО,ДИ и t-тесты) в группах больных не верныввиду отсутствия нормального распределения медицинских показателей!!!

31. Среднемесячная зарплата в субъектах РФв 2010 году по данным Росстата (в «среднем» 19300руб.)

32. Научная рекомендация! При отсутствии нормального распределения для сравнения двух эмпирических выборок мед. показателя (до и после лечения) нужно использовать медиану и непараметрический критерий Вилкоксона (W-критерий)

33. Выявление различий показателей в группе до и послелечения (связанныевыборки) Пример 1: Значение медианы в группе до лечения = 36,5ед.; а после лечения = 34,2ед. • Параметрический способ: t-тест: p=0,108 Различие незначимо. Эффекта лечения нет. • Непараметрический метод сравнения 2-х связанных выборок с помощью критерия Вилкоксона (R-0,7%):W=57. Критическое значение (для n=20) Wкр.=53. Так как W>Wкр., принимается гипотеза о наличии различий между значениями показателя в группе (до лечения) и (после лечения), т.е. выявлено влияние выбранного метода на результат лечения!

34. Выявление эффекта от лечения в 2-х группах (несвязанные выборки) Пример 2: Значение медианы в 1-ой группе (лек-во 1) - 29,6ед.; во 2-ой группе (лек-во 2) - 35,9ед. • Параметрический способ: t-тест (p=0,13). Различие незначимо. Разницы в эффективности лекарств нет. • Непараметрический критерий Манна-Уитни для сравнения 2-х несвязанных выборок (R-2%):U=66. Критическое значение Uкр.=70 (для n1=17 и n2=13). Так как U<Uкр., принимается гипотеза о наличии различий между двумя выборками, т.е. выявлена разница в эффективности лечения от использования двух лекарств!

35. Выводы по теме «Описательная статистика» • Некорректное использование (нет проверки на «нормальность») • Неверные выводы в 70-90% статей из-за использования средних значений. • Потеря правильных выводов при сравнении показателей t-тестом (р<0,05): • «до» и «после» лечения (одна группа); • в двух группах больных (разные лекарства) и 2 группы «больные-норма»

36. 2. Анализ связей и корреляций (R-8%)K.Peаrson (1901г.) - обработка биомедицинских данных 1. Взаимосвязь качественных переменных –критерий Пирсона хи-квадрат (R-7%) 2. Взаимосвязь количественных переменных –критерий корреляции Пирсона«r»(R-8%) Принято считать, «что при r < 0,25 корреляция слабая, при 0,25< r < 0,75 умеренная, при r > 0,75 – сильная». Коэффициент детерминации: R=r2–доля изменения Y, вызванная изменением X. Пример: Если r=0,75, тоR=0,56.Cильная связь?

37. Критерий Пирсона «Хи-квадрат».Табл. сопряж. 2х2(R-7%; ВолГМУ-0%;E-19%)

38. Корреляционная матрица биохимических показателей до лечения

39. Корреляционная матрица биохимических показателей после лечения

40. Внимание - научный факт! Между значениями различных медицинских показателей существует корреляционная связь, что позволяет: • Уменьшить количество анализов. • Установить изменения в функционировании различных систем организма (корр. связь в группе до). • Установить изменения в функц.-и систем организма после лечения).

41. Краткие научные выводы: • Измерена теснота связи между мед. показателями до и после лечения (слабая, умеренная, сильная). • В случае тесной и умеренной связи – уменьшение количества анализов ! • Обнаружено изменение тесноты связи (критерий r) и ковариации (+r) между показателями до и после лечения. Вопрос для науки: В чем причина произошедших изменений?

42. Парная регрессионная зависимость между медицинскими показателями

43. Парная регрессия после верификации (искл. одной точки)

44. Значение регрессионного анализа для практики Установление регрессионных (математических) зависимостей для медицинских показателей и процессов – основа для создания компьютерных диагностических программ и телемедицины.

45. 4. Анализ временных рядов(R-0,1%; E-3%) при наличии сезонной компоненты

46. Прогнозные значения показателя с доверительным интервалом

47. Динамика процента пациенток с ЗБ(Вестник ВолГМУ,2012.-1(41).-с.19.

48. Динамика алкоголизма в России

49. Для чего нужны ВР? Прогнозирование показателей эфф. медицины и здравоохранения на будущие годы: • Заболеваемость • Обеспеченность лекарствами и врачами • Эффективность лечений и профилактик

50. 5. Анализ выживаемости - оценка эффективности лечения (R-0,3%;Е-9%) Оценка вероятности пережить пациенту произвольный интервал времени, измеренный от даты стартового до мониторируемого события. Мониторируемое событие – рецидив, ремиссия заболевания, летальный исход и т.д. Стартовое событие – начало лечения, оперативное вмешательство, поступление в реанимацию (в клинику) и т.д.