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第 十一 章 癌基因、抑癌基因

第 十一 章 癌基因、抑癌基因. 概 述. 1. 肿瘤 Tumor. 正调节信号. 2. 正常生长与增殖. 负调节信号. 如果调节失控. 表现为肿瘤细胞的恶性生长. 第一节 癌基因（ oncogenes,onc ）. 是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分 . 人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为 原癌基因 (Proto-oncogenes,) 或 细胞癌基因 (Cellular oncogene,c-onc) 。. 定义：. 一、病毒癌基因 Virus oncogene.

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第 十一 章 癌基因、抑癌基因

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Presentation Transcript

  1. 第 十一 章 癌基因、抑癌基因

  2. 概 述 1. 肿瘤 Tumor 正调节信号 2. 正常生长与增殖 负调节信号 如果调节失控 表现为肿瘤细胞的恶性生长

  3. 第一节 癌基因（oncogenes,onc） 是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分. 人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因(Proto-oncogenes,) 或细胞癌基因(Cellular oncogene,c-onc)。 定义：

  4. 一、病毒癌基因 Virus oncogene 长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因 LTR LTR gag pol env src 调节和启动转录 产生病毒核心蛋白 产生逆转录酶和整合酶 产生病毒外膜蛋白 产生酪氨酸激酶 1. 肿瘤病毒 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图

  5. RNA病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图

  6. 二、细胞癌基因（或原癌基因） 1. 原癌基因的起源与功能 2. 原癌基因的特点： (1)广泛存在于生物界中，从酵母到人 的细胞普遍存在； (2)在进化过程中，基因序列呈高度保 守性；

  7. (3)它的作用是通过其表达产物蛋白质 来体现的；它们存在于正常细胞不 仅无害，而且对维持正常生理功能、 调节细胞生长和分化起重要作用， 是细胞发育、组织再生、创伤愈合 等所必需；

  8. (4) 在某些因素作用下，一旦被激活， 发生数量上或结构上的变化时，就 会形成癌性的细胞转化基因。

  9. 细胞癌基因的分类及功能（表1） 类别 癌基因 同源的细胞基因 蛋白激酶类 1. 跨膜生长因子受体 erb B EGF受体 neu(erb-2、HER-2) EGF受体相似物 fms、ras、kit、ret、sea M-CSF受体 2. 膜结合的酪氨酸蛋白激酶 src族(src、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl 3.可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk 4.胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-1 5.非蛋白激酶受体 mas 血管紧张素受体 erb 甲状腺激素受体

  10. 细胞癌基因的分类及功能（表2） 类别 基因 同源的细胞基因 信息传递蛋白类 与膜结合的GTP结合蛋白H-ras、K-ras、N-ras 生长因子类sis PDGF-2 int-2FGF同类物 核内转录因子c-myc、N-myc、L-myc转录因子 fos、jun转录因子 AP-1

  11. 3. 分类介绍 (1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。

  12. (2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras 编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜内面，P21可与GTP结合，有GTP酶活性，是信息传导的“开关”； (3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 编码核内DNA结合蛋白(DNA binding protein)，有直接调节其他基因转录的作用；

  13. (4)sis家族：sis 编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖 (5)myb家族：myb、myb-ets 编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因子

  14. 三、癌基因活化机制 (一)获得(插入)启动子与增强子 Insertion of promoter or enhancer (二)基因易位 Gene translocation

  15. 8 8 8 p q Break 14 14 14 p H chain genes q Break c-myc 基因重排导致Burkitt Lymphoma

  16. A myc Provirus myc LTR LTR B myc mRNA

  17. A myc Provirus myc LTR LTR myc mRNA B

  18. A H chain genes mRNA B H chain genes c-myc mRNA

  19. (三)原癌基因扩增 Amplification of proto-oncogene (四)点突变 Point mutation

  20. rasH 癌基因通过点突变而被活化

  21. 癌基因与生长信息传递

  22. 四、原癌基因的产物与功能 (一) 细胞外的生长因子 (二) 跨膜的生长因子受体 Transmembrane growth factor receptor (三) 细胞内信号传导分子 Molecules for intracellular signal transduction (四) 核内转录因子 Nuclear transcription factor

  23. 某些癌基因表达产物的定位与功能 表达产物 定位 癌基因 功能 sis 由细胞分泌生长因子 erbB 质膜 生长因子受体 fins 质膜 生长因子受体 trk 质膜 生长因子受体 src 胞液 酪氨酸蛋白激酶 abl 胞液 酪氨酸蛋白激酶 raf 胞液 丝/苏氨酸蛋白激酶 ras 胞液 GTP结合蛋白 jun 核 转录因子 fos 核 转录因子 myc 核 DNA结合蛋白

  24. Jun和fos的作用机制示意

  25. 第二节 抑癌基因 Tumor Suppressor Gene 是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 定义：

  26. 一、抑癌基因的发现 二、常见的抑癌基因

  27. 常见的某些抑癌基因 名称 染色体定位 相关肿瘤 作用 P53 17p 多种肿瘤 编码P53蛋白 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、肺癌 编码P105Rb1蛋白 肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤 编码P16蛋白 APC 5q21 结肠癌 可能编码G蛋白 DCC 18q21 结肠癌 编码表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架 VHL 3p 小细胞肺癌、宫颈癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 编码锌指蛋白

  28. 激 酶 Rb: Rb(抑制细胞增殖) Rb- P （无活性） 抑癌基因(tumor suppressor gene） P53: 抑制细胞分裂；突变则致癌 NF1：属GAP(GTP酶激活蛋白)，使ras-GTP水解 DCC：维持细胞间正常粘着和通讯 nm23: 抑制转移

  29. The P53 tumor suppressor gene acts as a guardian of the genome Mutations in P53 Occur frequently in many human tumors

  30. 273 248 175 249 282 1 120 290 293 P53的突变位点

  31. 三、抑癌基因的作用机制 (一)视网膜母细胞瘤基因(Rb基因) (二) P53基因

  32. CDK4-Cyclin D2(有Kinase活性) Rb-E2F +E2F Rb - P ATP ADP 促转录 (如myc,DNA聚合酶) 细胞增殖（进入G1期） Rb调节细胞周期

  33. Hypoxia DNA Damage Kinases(DNA)-PK MDM2 p53 p53 Bcl-2 BAX P21 ? GADD45 Cyclin D/CDK4 G1/S blockG2/M block Cell Cycle Arrest DNA Repair Apoptosis P P53的作用机制

  34. 第三节 生长因子 Growth Factor 常见某些生长因子 生长因子 来源 功能 表皮生长因子(EGF) 颌下腺 促进表皮与上皮细胞生长 促红细胞生成素 肾、尿 调节成红细胞的发育 类胰岛素生长因子(IGF) 血清 促进硫酸盐参人到软骨组织 神经生长因子(NGF) 颌下腺 营养交感及某些感觉神经元 血小板源生长因子(PDGF) 血小板 促进间质及胶质细胞生长 转化生长因子α(TGF α) 肿瘤细胞 类似于EGF 转化细胞 转化生长因子β (TGFβ ) 肾、血小板 对某些细胞呈促进与抑制 双向作用

  35. 生长因子作用机制示意图

  36. The binding of EGF(green) leads to dimerization of the EGF receptor and switching on of its tyrosine kinase activity

  37. 三、癌基因、生长因子与疾病 (一)细胞凋亡(apoptosis) (二)心血管疾病 1.原发性高血压 2.动脉粥样硬化 3.心肌肥厚

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