Polimixinas y colistina

1. Polimixinas y colistina

2. Polimixinas • Descubiertas en 1947 • Usadas hasta los 80 por toxicidad • Aminoglucósidos les sustituyeron • Se usaron polimixina B y polimixina E • Parenterales • Colistina es menos nefrotóxica • Útil para Pseudomonas • Toxicidad renal • Toxicidad por bloqueo neuromuscular • También hay presentaciones tópicas e intestinales

3. Tópicos

4. Antimicrobianos tópicos • Acido fúcídico • Bacitracina • Neomicina • Polimixina B • Mupirocina • Retapamulina

5. Ácido fucídico • Lipofílico • Penetra la piel intacta y dañada • Inhibe la síntesis proteica bacteriana al interferir con la elongación • Espectro reducido • Contra cocos Gram positivos

6. Bacitracina • Polipéptido • 3 subgrupos: A, B, y C • A es el principal • Forma complejos con componentes de pared encargados de transportar polisacáridos, péptidoglucanos y lipopolisacáridos • Detiene la formación de la pared bacteriana • Espectro contra estafilococos, estafilococos, corinebacterias y clostridios

7. Neomicina • Aminoglucósido • Inhibe síntesis de proteínas en fracción ribosomal 30S • Puede inhibir la ADN polimerasa ribosomal • Espectro contra cocos Gram positivos y bacilos Gram negativos • Uso tópico en TGI para descontaminación

8. Polimixina B • Decapéptido catiónico ramificado, cíclico • Destruye membrana celular con un mecanismo de tipo detergente • Interactúa con fosfolípidos de membrana • Aumenta la permeabilidad celular • Espectro exclusivo contra bacilos Gram negativos • Incluye Pseudomonas • Excluye Proteus, Providencia, Serratia y Burkholderia

9. Mupirocina • Estructura • Cadena corta de aminoácidos • Ligada a ácido mónico • Inhibe al ARN bacteriano y la síntesis proteica al ligarse a la ARNttransferasa que cataliza la formación de ARNt-isoleucil, lo que previene la incorporación de isoleucina en cadenas proteicas de la pared bacteriana, conllevando a detener la síntesis proteíca • Espectro contra cocos Gram positivos • Inactiva contra Pseudomonas, Enterobacterias, hongos y anaerobios

10. Retapamulina • Pleuromutilina tricíclina semisintética • Inhibe síntesis proteíca al unirse a fracción 50S • Espectro contra cocos Gram positivos

11. FC / FD

12. Predictores de eficacia farmacocinética / farmacodinámica Parámetros FC / FD TCIM Pico/CIM ABC 24 h/CIM Área Bajo la Curva: “cantidad de droga” ABC CIM: cuánto AB se necesita para inhibir el crecimiento en un cultivo Tiempo/CIM Tiempo (horas) http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html

13. http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html

14. Predictores de erradicación bacteriana: Perfiles FC/ FD Pico /CIM T  MIC ABC 24H/CIM CIM CIM CIM • Lactámicos • Linezolid • Clindamicina Azitromicina Quinolonas Vancomicina Aminoglucósidos http://www.rxkinetics.com/antibiotic_pk_pd.html

15. Resistencia

16. Resistencia • Presión selectiva • Selección del más fuerte: Clones • Variabilidad genética • Cambios micro y macroevolutivos • Favorecedores • Plásmidos • Transposones • Elementos de inserción

17. Adquisición de resistencia • Genes de resistencia • Ancestrales a la época antimicrobiana • Mutaciones • Cromosómica o puntual • Intercambio de material genético entre cepas y especies • Plásmidos y transposones • Expresión inducible de genes de resistencia latentes • Beta lactamasas inducibles

18. Grupos de mecanismos • Penetración disminuida • Enzimas modificadoras del antibiótico • Modificación del objetivo

19. Mecanismos • Inhibición enzimática • Impermeabilidad de membrana • Eflujo activo • Alteración del objetivo ribosómico • Alteración del objetivo precursor de pared celular • Alteración de enzimas objetivo/blanco • Sobreproducción de enzimas objetivo • Bypass de vías inhibidas

20. Penetración disminuida: Alteraciones en proteínas de membrana externa Beta lactámicos Cloranfenicol Quinolonas Tetraciclinas Trimetoprim Eflujo activo Eritromicina Tetraciclinas Quinolonas Resistencia http://www.accessexcellence.org/BF/bf05/girard/girard_imgs/slideWin30.html

21. Β-Lactámico Porina Porina Pared celular Β-Lactamasa PBPs PBPs

22. Enzimas modificantes Beta lactámicos Fosfotransferasas Acetiltransferasas Nucleotidasas Resistencia http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLS/Beta-lactames/PLS-Betalactames-resistance.html

29. Resistencia • Modificación del objetivo • Proteínas de pared alteradas • Ligandinas de baja afinidad: beta lactámicos • Péptido precursor de pared alterado • Glucopéptidos • ADN girasa alterada • Quinolonas • Proteína ribosomal alterada • Aminoglucósidos

30. Alteraciones del sitio receptor (no permite la ligadura del antimicrobiano) Disminución en la permeabilidad (inhibe el ingreso del antimicrobiano) Antibiótico Remoción del antimicrobiano (No permite la acumulación ) Bomba Antibiótico Modificación enzimática (Altera la integridad molecular)

31. Antibióticos naturales

32. Peso molecular < 5.000 Peso Molecular > 5.000

33. Nuevas drogas

34. Nuevas drogas • Inhibidores de la PATOTENATO QUINASA • Regula y cataliza el primer paso en la síntesis de la coenzima A • c-di-GMP • Regula la síntesis de celulosa – biofilmes • Pirrolobenzodiacepinas • Tricíclicos, interactúan con la conformación espacial del ADN bacteriano interfiriendo en la síntesis de proteínas reguladoras y en la capacidad de elongación • No son útiles contra Gram negativos • Inhibidores de la ARN Polimerasa bacteriana

35. Nuevas drogas • Bacteriófagos

36. Antibióticos por clase Resumen

46. Antimicrobianos no antibacterianos

47. Antimicrobianos no antibacterianos • Antifúngicos • Antiparasitarios • Antivirales • Antimicobacterianos

48. Antifúngicos

49. Antifúngicos • Tópicos • Poliénicos • Nistatina • Imidazólicos • Otros • Sistémicos • Poliénicos • Amfotericina B • Alil aminas • Terbinafina • Imidazólicos • Fluconazol • Itraconazol • Voriconazol • Posaconazol • Flucitosina • Equinocandinas • Caspofungina • Anidulafungina • Micafungina

50. Amfotericina B • Desoxicolato • Formulaciones lipídicas • Se liga a esteroles de la membrana • Aumenta la permeabilidad • Amplio espectro antifúngico