Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema

1. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona diego.peroni@univr.it

2. Orticaria cronica- Angioedema Orticaria associata o meno a angioedema che dura per più di 6-8 settimane con sintomatologia quotidiana. Orticaria Angioedema Pomfo: lesione cutanea evanescente, con centro edematoso, pallido e margini iperemici. Interessa gli strati superficiali del derma. Edema per stravaso capillare dai vasi del derma profondo o del sottocute Istamina LT C5a

3. Orticaria cronica- Angioedema Orticaria associata o meno a angioedema che dura per più di 6-8 settimane con sintomatologia quotidiana. 80% dei casi di orticaria cronica presenta lesioni da orticaria associate a angioedema. Orticaria Angioedema Pomfo: lesione cutanea evanescente, con centro edematoso, pallido e margini iperemici. Interessa gli strati superficiali del derma. Edema per stravaso capillare dai vasi del derma profondo o del sottocute Istamina LT C5a

4. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione • L’orticaria acuta diego.peroni@univr.it

5. Almeno un episodio di orticaria acuta nella vita con prevalenza del 15-20% nella popolazione generale • Una causa evidenziata in meno del 50% dei casi: • 40% postinfettiva • 10% FANS • 1% alimenti • Un alimento è sospettato nel 63% dei casi, ma viene dimostrato solo nell’1%

7. November 2012

8. Terapia orticaria EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. T. Zuberbier, R. Asero et al. Allergy 2009: 64: 1417–1426

12. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione • L’orticaria acuta • L’orticaria cronica • La diagnosi diego.peroni@univr.it

13. Orticaria cronica Orticaria associata a angioedema che dura da più di 6-8 settimane …. Orticaria Angioedema Pomfo: lesione cutanea evanescente, con centro edematoso, pallido e margini iperemici. Interessa gli strati superficiali del derma. Edema per stravaso capillare dai vasi del derma profondo o del sottocute Istamina LT C5a

14. Orticaria Cronica:Diagnosi Eziologica 1° valutazione: • Anamnesi • Esame obiettivo (se presenti valutare le lesioni cutanee) • Somministrare questionario e consegnare diario giornaliero • Test per dermografismo • Emocromo, VES, PCR. • Prescrivere antistaminici • Informare genitori del carattere benigno della malattia • Informare i genitori che nella maggior parte dei casi la causa rimane ignota Laboratory tests and identified diagnoses in patients with physical and chronic urticaria and angioedema: A systematic review Martina M. et al. J Am Acad Dermatol 2003

15. DIARIO - ORTICARIA Nome del paziente ……………………... Settimana dal…………. al ……………..

16. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. R. J. Powell. CEA, 2007; 37, 631–650.

17. Orticaria cronicaDiagnosi eziologica 2° valutazione: • Valutazione andamento clinico (visione diario) • Esame obiettivo • Esecuzione esami diagnostici di 2° livello in base ai dati raccolti. • Eventuale sospensione di farmaci considerati triggers. • Prescrivere antistaminici (eventuale progressione negli step terapeutici). Laboratory tests and identified diagnoses in patients with physical and chronic urticaria and angioedema: A systematic review Martina M. J Am Acad Dermatol 2003

18. Esami diagnostici di 2° livello – BSACI guidelines. CEA 2007

19. ..ma non dimentichiamoaltre cause di Orticaria…. L’ OC rappresenta spesso il sintomo di esordio. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema R. J. Powell. CEA 2007; 37, 631–650. Pseudoallergeni (conservanti, coloranti, additivi). Infezione da Helicobacter Pylori. Infezioni parassitarie. Infezioni delle vie urinarie. Celiachia. Manifestazione iniziale di malattie reumatologiche sistemiche (JRA, SLE).

20. Patogenesi di asma e CU esacerbati da FANS FANS e COX 1 inibitori Asma Urticaria angioedema Cutaneous Reactions to Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Mario Sánchez-Borges, Clinical Reviews in Allergy & Immunology Volume 24, 2003

21. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione • L’orticaria acuta • L’orticaria cronica • La diagnosi • Le nuove evidenze diego.peroni@univr.it

22. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications Cugno Intern Emerg Med; 2010, 5:97

23. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications Cugno Intern Emerg Med; 2010, 5:97 Mechanisms of eosinophil and mast cell activation in chronic urticaria (CU).

24. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications Cugno Intern Emerg Med; 2010, 5:97 Mechanisms of eosinophil and mast cell activation in chronic urticaria (CU). Mast cells release histamine and other inflammatory mediators after stimulation by autoantibodies directed against the high-affinity IgE receptor (FceRI) and IgE, complement anaphylatoxin C5a, eosinophil-derived major basic protein (MBP) and possiblyothermolecules

25. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications Cugno Intern Emerg Med; 2010, 5:97 Mechanisms of eosinophil and mast cell activation in chronic urticaria (CU). Eosinophils are activated by autoantibodies directed against the low-affinity IgE receptor (FceRII) and potentially by other factors, release MBP and express tissue factor which in turn activates the coagulation cascade (factors VII, X, V and prothrombin) leadingtothrombin generation.

26. Thrombingeneration is demonstrated in CU patients by the increased plasma levels of the fragment F1+2 released from prothrombin after its activation. Finally, fibrin degradation is documented by elevated plasma levels of the fibrin fragment D-dimerin CU patients with activedisease Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications Cugno Intern Emerg Med; 2010, 5:97 Mechanisms of eosinophil and mast cell activation in chronic urticaria (CU). Eosinophils are activated by autoantibodies directed against the low-affinity IgE receptor (FceRII) and potentially by other factors, release MBP and express tissue factor which in turn activates the coagulation cascade (factors VII, X, V and prothrombin) leadingtothrombin generation.

27. Effetto della trombina Vasodilatazione Trombina Attivazione diretta di C5a bypassando C3 Produzione di mediatori infiammatori Attivazione diretta degranulazione mastocitaria

28. Pathogenesis of chronic urticaria A. P. Kaplan Clin Exp All, 2009, 39, 777 ASST - Autologous Serum Skin Test - • Circa il 50% dei pazienti con Orticaria cronica idiopatica presenta ASST + ma: • In circa il 50% non c’ è corrispondenza tra test in vivo e in vitro; • Decomplementazione e deplezione di IgG dal siero non riducono la capacità di indurre reazione in vivo; • Il 50% delle orticarie idiopatiche rimane comunque inspiegato.

29. Pathogenesis of chronic urticaria A. P. Kaplan Clin Exp All, 2009, 39, 777 ASST - Autologous Serum Skin Test - • Circa il 50% dei pazienti con Orticaria cronica idiopatica presente ASST + ma: • In circa il 50% non c’ è corrispondenza tra test in vivo e in vitro; • Decomplementazione e deplezione di IgG dal siero non riducono la capacità di indurre reazione in vivo; • Il 50% delle orticarie idiopatiche rimane comunque inspiegato. Altri fattori istaminoliberatori potrebbero essere implicati nella patogenesi della malattia.

30. Orticaria cronica, ASST, APST e HRA • Orticaria cronica • APST positivo nel 75-85% dei casi • ASST positivo nel 50-60% dei casi • HRA positivo nel 25-30% dei casi

31. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione • L’orticaria acuta • L’orticaria cronica • La diagnosi • Le nuove evidenze • La terapia

32. Terapia orticaria cronica EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. T. Zuberbier, R. Asero et al. Allergy 2009: 64: 1417–1426

33. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Konstantinou GN Allergy 2013 • Circumstantial evidence for CU being an autoimmune disease comes from • an observed association with other autoimmune diseases, • a strong association between serum functionality and HLA-DR4 haplotype and • the good response of CU patients to immunotherapies

34. Chronic urticaria and autoimmunity: Associations found in a large population study Confino-Cohen, JACI 2012;129:1307 In patients with CU OR for 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 05 – 0 • 12,778 patients with CU during 17 years in a large health maintenance organization. • A control group of 10,714 patients who had no CU. 28.8 17.3 13.2 6% Hypo- thyroidism Hyper-thyroidism Rheumatoid arthritis

35. Chronic urticaria and autoimmunity: Associations found in a large population study Confino-Cohen, JACI 2012;129:1307 In patients with CU OR for 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 05 – 0 • 12,778 patients with CU during 17 years in a large health maintenance organization. • A control group of 10,714 patients who had no CU. 26.9 15.2 14.6 7.7 6% Sjögren syndrome Type I diabetes mellitus Celiac disease Systemic LE

36. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria Konstantinou G. N, Allergy 2013;68:27-36 • Chronic urticaria (CU). • Approximately25% of CU patientshave a • positivebasophilhistamine release assay and • show autoreactivity (a positive autologousserumskin test), • whereas50% are negativeregardingboth. • Basophilactivation by CU sera ispredominantlyrestricted to IgG1 and IgG3subclasses. • Circumstantialevidence for CU being an autoimmune diseasecomes from an observedassociation with other autoimmune diseases, a strong associationbetweenserumfunctionality and HLA-DR4 haplotype and the goodresponse of CU patients to immunotherapies.

37. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria Konstantinou G. N, Allergy 2013;68:27-36

38. How not to miss autoinflammatory diseases masquerading as urticaria Krause K, Allergy 2012;67:1465-1474

39. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione • L’orticaria acuta • L’orticaria cronica • La diagnosi • Le nuove evidenze • Il caso clinico

40. APR: • Otiti ricorrenti; • Bronchiti asmatiformi ricorrenti; • Autismo. P.P 5 aa e 6 mesi Persistenza del quadro: 10/02/2012: PS VR. MT dx iperemica e bombata: Deltacortene 2.5 mg/die Aerius + Fenistil Singulair Orelox (OM persistente). 20/12/2011 Otite  Amoxicillina  comparsa di rash orticarioide  Cetirizina 0.25 mg/kg + Bentelan 4 mg/die DH allergologia 20/02/2012 Peggioramento orticaria  PS a BZ: Deltacortene 15 mg/die Peggioramento  PS BZ: Augmentin Zinnat; Zirtec  Aerius + Fenistil la sera Ancora deltacortene 2.5 mg • Totale: • 2 mesi di sintomi continui. • 2 mesi di CSO; • 8 visite specialistiche; • 4 Abt diverse. Visita allergologica BZ: Controllo esami ematici: TAS 329IU/ml, resto normale. Allergia agli acari. Scalo deltacortene a 5 mg  2.5 mg/die + Augmentin (MT iperemiche + TAS elevato). Profilassi ambientale. 2 visite dermatologiche BZ  dieta bianca senza nessun beneficio

41. DH allergologia 20/02/2012 APST + • Immunoglobuline: nella norma; • Sierologie HBV, HCV, EBV, Parvovirus B19: nella norma; • Ricerca parassiti fecali: neg; • Ab antigliadina anti TG: neg; • Ricerca HP Pylori nelle feci: neg. • D-dimero: 1.2 mg/l . diego.peroni@univr.it

42. Le manifestazioni allergologiche particolari: Orticaria / Angioedema • La definizione • L’angioedema • I meccanismi diego.peroni@univr.it

43. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. R. J. Powell. CEA, 2007; 37, 631–650.

44. Hereditary angio-oedema. Longhurst H. Lancet 2012; 379:474 Angio-oedema of hand Capsule endoscopy during abdominal attack Erythema marginatum on anterior chest wall

45. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Cugno M, Trends in Molecular Medicine, 2009; 15: 69 Simplified representation of the kinin system. Bradykinin is generated through the cleavage of high molecular weight kininogen (HK) by plasma kallikrein during contact-system activation

46. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Cugno M, Trends in Molecular Medicine, 2009; 15: 69 The most important inhibitor of the contact system is C1-INH, which inactivates kallikrein and FXIIa. Bradykinin is degraded by peptidases, such as human kininase I, also called carboxypeptidase N, and kininase II, also called angiotensinconverting enzyme (ACE).

47. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Cugno M, Trends in Molecular Medicine, 2009; 15: 69 Representation of the pathogenesis of angioedema due to C1-INH deficiency In HAE, the deficiency of C1-INH is due to a mutation in the C1-INH gene, which impairs C1-INH synthesis or function. In AAE, C1-INH deficiency is due to the cleavage of C1-INH by autoantibodies or to its consumption by neoplastic, mainly lymphoproliferative, tissue.

48. C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress. Cugno M, Trends in Molecular Medicine, 2009; 15: 69 Representation of the pathogenesis of angioedema due to C1-INH deficiency Reduced C1-INH plasma levels result in hyperactivation of the classical complement pathway with increased consumption of C1-INH and further reduction of its plasma level.

49. Hereditary angio-oedema. Longhurst H. Lancet 2012; 379:474 Criteria for diagnosis of hereditary angio-oedema

50. Type III hereditary angioedema: defined, but not understood. Kaplan, Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109:153 Type III hereditary angioedema (HAE) is a familial form of angioedema in which complement C4 and C1 inhibitor (C1 INH) protein and function are normal. Most patients are women, although an occasional male is identified, and a close association with estrogen as a precipitant of attacks of angioedema is seen (contraception, postmenopausal symptom control). Like types I and II HAE, angioedema is recurrent, it is not associated with urticaria, and it is unresponsive to antihistamines or corticosteroids.