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第三章 化学制药生产工艺条件的探索. 主讲人：胡世文. 第三章 合成药物工艺研究. 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 第二节 通过实验室小试探索工艺条件 第三节 中试放大研究工艺条件 第四节 药品生产中工艺条件的确定 第五节 生产工艺规程和岗位操作法. 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件. 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件）
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第三章 化学制药生产工艺条件的探索 主讲人：胡世文
第三章 合成药物工艺研究 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 第二节 通过实验室小试探索工艺条件 第三节 中试放大研究工艺条件 第四节 药品生产中工艺条件的确定 第五节 生产工艺规程和岗位操作法
第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 • 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 • 反应过程的内因（物质的性能） • 反应过程的外因（反应条件） • 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。
一、 反应物的配料比与浓度 • 基元反应 • 凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 • 非基元反应 • 凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 • 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：
1、化学反应过程 • 化学反应按其过程，可分为： • 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 • 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 • 质量作用定律 • 当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。
2、反应机理 （1）单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。
正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。
一、 反应物的配料比与浓度 酸性重排 平行反应，增加氯化铵用量
C H 2 5 ( C H ) 2 5 2 , AlCl , AlCl H C C H H C C H 3 3 2 2 2 2 ( C H ) n , AlCl 2 5 H C C H 3 2 2 一、 反应物的配料比与浓度 控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用
二、加料次序 • 对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。 • 热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。
三、反应时间与终点控制 • GMP规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。 • 适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。 • 反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。 • Q7A（原料药的优良制造规范指南） 规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。
反应终点控制的方法 • 以反应物或生成物的物理性质判断反应终点 根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。 如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点,当氢气吸收达到理论量时,氢气压强不再下降或下降速度很慢,即表示反应已达到终点。
注意： • 问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到 TLC 、 HPLC 等在控制。如果两样都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？ • 答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。 • 一般在研究中，常常采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控，可以减少一些工作量。 • 如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用 TLC 、 HPLC 或者 TLC 、 HPLC 与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。
四、反应温度和压强 • 1、反应温度 • （1）温度对反应速率的影响 • 范特霍夫近似规则 如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。
例题：若某一反应 A→B 近似地满足范特霍夫规则。今使这个反应在两个不同的温度下进行，且起始浓度相同，并达到同样的反应程度（即相同的转化率），当反应在390K下进行时，需要10分钟。试估计在290K进行时，需要多少时间？ 解：这是一个未知级数的反应， 只能从n级反应通式找k与T的关系 由于初始浓度与反应程度都相同， 所以得到： 若取范特霍夫 规则中的低限
温度T对k的影晌： Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。（１）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行；（２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。
在Ｔ1、T2时， ① ②②－①得： 或
阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题：① Ｔ对速率的影响：Ｅa一定，Ｔ越高， 越大，k越大，速率越大，k与Ｔ呈指数关系，Ｔ稍有变化，k有较大变化② Ｅa对速率的影响：Ｔ一定，Ea越小， 越大，k越大，速率越大。
（2）温度对化学平衡的影响 • 吸热反应（ΔHo>0），T ，K ，有利。 • 放热反应（ΔHo<0）， T ，K ，不利。
2、压强 • 由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。 • 对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引起浓度的改变。
五、溶剂 1.溶剂的作用 • 稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。 • 重结晶法精制产品。 • 要求： 不活泼性:即不要在反应物、试剂和溶剂之间产生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。
2.溶剂的分类 按化学组成分： （1）无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、 浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、 四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。 （2）有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、 醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、 硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、 杂环化合物等。
按是否含有易取代的氢原子： 质子溶剂： 含有易取代的氢原子。往往分子中带有羟基或氨基的溶剂，即可以给出H+的溶剂都可以被叫做质子化溶剂 。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢和氨等。 与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用。 非质子溶剂： 不含易取代的氢原子。如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二恶烷、六甲基磷酰胺与四氢呋喃等。主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。
有机反应中共价键的断裂方式 • 共价键的均裂X:Y——>X· + Y· • 共价键断裂时形成共价键的两电子平均分到形成共价的两原子或基团上的断裂方式，称共价键的均裂。形成的带有一个或几个未配对电子的原子或基团称为自由基（或游离基），自由基是电中性的。 • 共价键均裂的反应称为均裂反应，也称为自由基型反应。
（3） 在极性溶剂中稍有利 （4） 在非极性溶剂中稍有利 （5） 对溶剂极性不敏感 反应物 过渡态 产物
其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。 溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6 介电常数 10.7 5.0 2.28 正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。
ΔH E1 位能 E2 反应物 反应进程 E1 E2 位能 ΔH 反应物 反应进程 反应物溶剂化，反应活化位能增高 活化络合物溶剂化，反应活化能降低
（A＋B-）s 溶解热 晶格能 溶剂化能 （A+)g +(B-)g (A+)solv +(B-)solv 溶剂化能>晶格能， 放热 溶剂化能<晶格能， 吸热
3.溶剂对反应方向的影响 例1 ：甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还 是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。
4.溶剂对产品结构的影响 以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。 控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。 研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。
极性溶剂有利于酮型物的形成 非极性溶剂有利于烯醇型物形成
5、重结晶时溶剂的选择 • 重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。溶剂的性质：相似相溶理想溶剂的选择： • 1）对杂质具有良好的溶解性； • 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； • 3）结晶的状态和大小。
六、催化剂 一、催化剂的作用和基本特征 1、定义 • 催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。 • 正催化剂 • 负催化剂（阻化剂） • 自动催化：化学反应被其本身产物所加速的现象 • 催化反应 • 均相（气相、液相）、非均相（气固、液固） • 酶催化、酸碱催化、相转移催化、光催化
2、催化剂的基本特性 • （1）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不进入化学反应的计量。 • （2）催化剂对反应具有特殊的选择性 • 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； • 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。
Al2O3 CH2=CH2+H2O 350~360℃ Cu CH3CHO+H2 200~250℃ C2H5OH H2SO4 C2H5OC2H5+H2O 140℃ ZnO.Cr2O3 CH2=CH-CH=CH2+H2O+H2 400~500℃
F Cl H H O H F Cl H B Al N F Cl H
能量 K k1 A---B---K AB AB A+B A+K AK AK+B AB+K k-1 A---K Ea E1 E2 k2 E3 Ea,0 AK+B A+B+K AB+K 反应进程 催化剂作用机理
OH OH O - O R’OH + H+ + R R R + C C C OH OH OR’ R C OH + R’ O H + H2O + H+ 在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。
若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够 无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。
第三步，烷氧负离子与水作用得到羟醛和OH。 没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。
具有α-氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件下进行反应。例如：丙酮在碱的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂，也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达70％～80％。
