BETALACTAMINES

1. BETALACTAMINES Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie Suivant

2. OBJECTIFS EDUCATIONNELS • Reconnaître la classification des bêta-lactamines • Énumérer les différentes bêta-lactamines utilisées en thérapeutique • Citer les principales paramètres pharmacocinétiques des bêta- lactamines • Décrire le mécanisme d’action des bêta-lactamines • Énumérer les effets indésirables des bêta-lactamines • Reconnaître le spectre d’action des différentes bêta-lactamines • Citer les indications et les contre-indications des bêta-lactamines Suivant Précédent

3. SOMMAIRE • INTRODUCTION • CLASSIFICATION • MECANISME D’ACTION • DÉRIVÉS DU 6-APA • PENICILLINES • CARBAPENEMES • INHIBITEURS DE BETALACTAMASE • CEPHALOSPORINES • MONOBACTAMES • CONCLUSION • EVALUATION Suivant Précédent

4. INTRODUCTION • Large famille+++ • Largement prescrite • Résistance naturelle • Émergence de souches résistantes • Faible toxicité • grande efficacité • Bactéricidie temps dépendant Sommaire Suivant Précédent

5. CLASSIFICATION • Dérivés du 6 amino-penicillinique (6-APA):cycle B-lactame + cycle thiazolidine Ny pename: - phénoxypénicillines et analogues de la Péni G - Méticilline et isoxazolylpénicillines - Aminopénicillines - carboxypénicillines - Acylureidopénicilline - Amidinopénicilline Sommaire Suivant Précédent

6. CLASSIFICATION Ny clavame (oxapéname) - Acide clavulanique Ny carbapénème -Imipèneme • Dérivés du 7aminocephalosporinique (7ACA):Cycle B-lactame + cycle dihydrothiazine Ny céphème: Céphalosporines 1er, 2er, 3e Génération Ny oxacéphème : Latamoxef :MOXALACTAM* Sommaire Suivant Précédent

7. CLASSIFICATION => Dernier groupe Nocardicines (Nocardia uniformis) Ny Azétidine:monobactame - Aztréonam: AZACTAM* Sommaire Suivant Précédent

8. MECANISME D’ACTION • Les ß lactamines perturbent la structure de la paroi qui entoure les bactéries • Cette coque leur permet de résister aux tensions osmotiques crées par le milieu intérieur de l' hôte. • Les ß lactamines ont une analogie structurale avec le précurseur du peptidoglycane et de ce fait peuvent se fixer de façon irréversible sur les transpeptidases en bloquant leur activité. • Ces transpeptidases :"Penicillin Binding Proteins" (PBP). Sommaire Suivant Précédent

9. MECANISME D’ACTION Sommaire Suivant Précédent

10. Dérivés du 6-APA: Sommaire Suivant Précédent

11. PENICILLINES Origine des pénicillines • Ont en commun le noyau "acide 6 amino- pénicillinique  • La première pénicilline : pénicilline G découverte par Fleming dans les années 1940à partir d'une moissisure se développant sur le citron, le penicillinum notatum. • Obtenue par fermentation . • Des étapes de transformation chimique =>autres dérivés de spectre plus large. • Ces substances ont un index thérapeutique large. Sommaire Suivant Précédent

12. PENICILLINES Spécialités: Pénicilline G:benzylpenicilline:PENICILLINE G*(6/j) pénicillineG+ procaine :BIPENICILLINE*(2/j) benzathine- benzylpénicilline: EXTENCILLINE*(1/15j) Bénéthamine-penicilline :BICLINOCILLINE *(1/j) Penicilline V : phénoxyméthylpéni :ORACILLINE*, OSPEN *( stable en milieu acide :voie orale) Pénicillines M : méthicilline, oxacilline: BRISTOPEN *, cloxacilline, flucloxacilline:FLOXAPEN*,... Sommaire Suivant Précédent

13. PENICILLINES Spécialités: Pénicillines A:groupement aminé sur la chaine latérale en 6: amoxicilline: CLAMOXYL*, HICONCIL* Ampicilline :TOTAPEN* bacampicilline ,pivampicilline (promedicaments) Carboxypénicilline:ticarcilline: TICARPEN * carbénicilline :PYOPEN* Uréidopénicillines:mezlocilline: BAYPEN * Sommaire Suivant Précédent

14. PENICILLINES Pharmacocinétique résorption orale • la péni G :détruite par l'acidité gastrique • La pénicilline V : résorbée par voie digestive (60%). • Les péni M, resorption inégale • L'ampicilline : résorbée à 40%, l'amoxicilline à 80%. • Uréido et carboxypéni non résorbées par voie orale. diffusion • LPP variable:(péniV 60%; méthicilline 35%; oxacilline 95%; aminopéni 20%; uréidopéni 50%) • Diffusion tissulaire médiocre (SNC) l'ampicilline et les uréidopéni passent dans la bile. Sommaire Suivant Précédent

15. PENICILLINES Pharmacocinétique demi vie plasmatique les pénicillines ont des demie vies courtes (0,5 à 2 h) biotranformation • pénicilline G, pénicilline V, méthicilline, ampicilline, amoxicilline ne sont pas transformés. • les autres sont transformées en partie ou totalement dans le foie. excrétion les pénicillines sont excrétées principalement par voie tubulaire rénale Sommaire Suivant Précédent

16. PENICILLINES Effets indésirables • Allergie (0,7 à10% des cas)le plus fréquent • réactions croisées avec les autres ß lactamines. • réactions cutanées de type et d' intensité variables • réactions non cutanées: fièvre, vascularite, oedème de Quincke, choc anaphylactique, ... • allergie possible liée à la procaïne • réactions tardives, après 72 heures (déterminants majeurs :résidus pénicilloyl avec cycle ß lactame ouvert) • réactions précoces (déterminants mineurs :produit parent) Sommaire Suivant Précédent

17. PENICILLINES Effets indésirables • rash maculo-papuleux avec les péni A de nature toxique(MNI) • hépatite cholestatique avec amoxicilline-acide clavulinique pour traitement de plus de 10j • les pénicillines sont conditionnées sous forme de sels sodiques ou potassiques: évaluer la charge sodée ou potassique en cas de rétention sodée ou potassique. • toxicité nerveuse à forte dose avec convulsions: réaliser une adaptation de posologie Sommaire Suivant Précédent

18. PENICILLINES Effets indésirables • Réaction de Jarisch-Herxheimer Syphilis, début du traitement et forte dose : hyperthermie, frissons pfs syndr. Pseudo grippal endotoxine T. Pallidum • Syndrome de Hoigné Injection intravasculaire accidentelle de procaïne ou benzylpénicilline État confusionnel: hallucinations visuelles et acoustiques, tachycardie, cyanose, angoisse, crises convulsives, contraction des extrémités disparition rapide en moins d’une heure rarement plus de 24h Sommaire Suivant Précédent

19. PENICILLINES Spectre: Pnicilline G:etroit Cocci G+(excepté staph) Cocci G-: nisseria meningitidis Bacille G+:aerobie et anaerobie Leptospires et spirochètes Pas d’action sur BGN Pnicilline M: Staph+++ (résistance) CMI pour les autres germes 10X plus élevée Sommaire Suivant Précédent

20. PENICILLINES Spectre: Aminopenicillines:spectre élargi: certains BGN Carboxypenicllines: pyocyanique,enterobacteries (proteus,serratia..) Ureidopenicillines:pyocyanique ,klebsiella Sommaire Suivant Précédent

21. PENICILLINES Indications Péni G et V:angine streptococcique, gangrène gazeuse, septicémie à Clostridium perfingens, syphillis, prophylaxie du RAA Péni M:infections systémiques, cutanées, des parties molles à germes sensibles.antibioprophylaxie en chirurgie orthopédique. Péni A:pneumonie, méningite, endocardite, pyélonéphrite à germes sensibles, éradication d'hélicobacter pylori . Carboxypénicillinesinfections sévères à germes S Uréiodopénicillines:infections sévères à germes S Sommaire Suivant Précédent

22. PENICILLINES Interactions • alimentation: elle peut perturber la résorption des pénicillines administrées par voie orale. • Probénécide : retarde l'élimination des pénicillines : mécanisme compétitif de l'élimination entre lui et ces substances • acide clavulanique: il protège le cycle béta-lactamine de l'action des béta lactamases Sommaire Suivant Précédent

23. PENICILLINES Contre indications • hypersensibilité aux béta-lactamines Sommaire Suivant Précédent

24. PENICILLINES Toxicité En règle générale, les pénicillines sont peu toxiques et ont un index thérapeutique important. Sommaire Suivant Précédent

25. CARBAPENEMES • spectre d'activité très large > C3G. • inactifs sur les entérocoques, listéria et staph métiR. • parentérale :très mauvaise résorption digestive. • l'imipénème est transformé en métabolite néphrotoxique par une dihydropeptidase rénale =>associé à la cilastatine qui inhibe spécifiquement cette enzyme =>TIENAM* • traitement des infections nosocomiales++ • EI: *hypersensibilité (xée avec les autres béta-lacta) *TD(nausées, vomissements, diarrhée, colite). *neurotoxicité (surdosage, élimination rénale réduite, prédisposition neurologique). Sommaire Suivant Précédent

26. INHIBITEURS DE BETALACTAMASE acide clavulanique, tazobactam ont une activité antibactérienne de type bétalactamine très faible mais associées à certaines béta-lactamines elles s'opposent aux actions inactivatrices des bétalactamases (staph , BGN). C'est le cas des associations: acide clavulanique- amoxicilline (AUGMENTIN *) acide clavulanique-ticarcilline (CLAVENTIN*) tazobactam-pipéracilline: (TAZOCILLINE *) Sommaire Suivant Précédent

27. CEPHALOSPORINES Structure • sont des béta-lactamines qui possèdent un cycle lactame +cycle dihydrothiazine • dérivent de l'acide 7 amino-céphalosporinique et des substitutions en 3 et en 7 conduisent aux différents représentants de cette classe. • sont habituellement classées par "générations" en fonction de leur CMI de plus en plus basse et de leur résistance aux Beta-lactamases. • Ces générations se distinguent essentiellement par l'évolution de leur spectre antibactérien, dont découlent des profils d'utilisation. Sommaire Suivant Précédent

28. CEPHALOSPORINES Origine et spectre • Découvertes en 1948 par Brotzu :moisissure de cephalosporium acremonium. • Nombreux dérivés semi synthétiques. • 4 générations de céphalosporines: Génération 1: actives sur les Gram +, de façon plus modeste sur les Gram –(spectre de peni G + peni M) Génération 2:activité accrue sur les Gram - , un partie des dérivés sont actifs sur bacterioides fragilis Sommaire Suivant Précédent

29. CEPHALOSPORINES Origine et spectre Génération 3: • céfotaxime, céftriaxone, céftazidime, cefopérazone,...activité moindre sur les Gram + que les précédents mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches productrices de béta-lactamases. • Céftazidine ,cefsulodine et céfopérazone sont actives sur Pseudomonas aeruginosa mais moins actives sur les coccis Gram + Génération 4:céfépime. • stabilité accrue vis à vis des béta-lactamases. • infection à bacilles Gram - résistants aux autres céphalosporines. Sommaire Suivant Précédent

30. CEPHALOSPORINES Spécialités • 1erG: Inj: cefapirine: CEPHALOJECT* orale: cefadroxil: ORACEFAL* • 2ème G: cefuroxime: ZINNAT* • 3ème G: orale: céfixime: OROKEN* cefpodoxime: ORELOX* - Inj: - céfotaxime: CLAFORAN* - ceftazidime: FORTUM* - ceftriaxone: ROCEPHINE* - cefsulodine: PYOCEFAL* Sommaire Suivant Précédent

31. CEPHALOSPORINES Pharmacocinétique: • La plus part sont instables en milieu acide =>parentérale • Diffusion modeste: meilleure pour C3G (LCR) • Élimination urinaire sauf: ceftriaxone et cefopérazone (foie) • ½ courte(2h) , (ceftriaxone:8h) Sommaire Suivant Précédent

32. CEPHALOSPORINES Effets indésirables voisins de ceux des pénicillines. • Hypersensibilité:croisée aux pénicillines dans 10% à 20% environ. • Néphrotoxicité: surtout pour les cépha de 1°G • EIspécifiques à certains dérivés de la classe: -céftriaxone: lithiase biliaire-céfopérazone: diarrhée-hémorragies: plus particulièrement pour des patients avec insuffisance rénale ou dénutrition, après apparition de thrombocytopénie ou hypoprothrombinémie liée à la prise de moxolactame Sommaire Suivant Précédent

33. CEPHALOSPORINES Indications G1 & G2 : • infections à germes sensibles de la sphère ORL et bronchique, • antibioprophylaxie chirurgicale. G3 • infections ORL, respiratoires, urinaires • formes injectables: -usage hospitalier, - infections sévères localisées ou générales à baciles gram négatif, -infections nosocomiales, antibioprophylaxie chirurgicale . Sommaire Suivant Précédent

34. CEPHALOSPORINES Contre indications hypersensibilité aux béta-lactamines Sommaire Suivant Précédent

35. CEPHALOSPORINES Interactions Lors de l'utilisation parentérale sous forme de perfusion, l'éventuelle compatibilité d'associations dans les liquides de perfusion est à vérifier. Sommaire Suivant Précédent

36. CEPHALOSPORINES Toxicité • Les céphalosporines ont un index thérapeutique important. • Une toxicité rénale a surtout été décrite avec les formes de première génération. Sommaire Suivant Précédent

37. MONOBACTAMES • béta-lactamines monocycliques: • Le seul représentant est l'aztréonam:AZACTAM* • spectre d'activité étroit sur les bactéries gram – aérobies (pyocyanique , entérobactéries). • n'est utilisable que par voie parentérale. • indiqué dans les infections sévères bactériologiquement documentées. • EI :TD, réaction hépatique transitoire (élévation des transaminases sériques et des PA), allergie croisée avec les autres béta-lactamines dans 1% des cas Sommaire Suivant Précédent

38. Conclusion • Large famille dont le nombre de médicaments ne cesse d’ du fait: • Index thérapeutique large • Meilleure efficacité (bactéricides) • Bactéricidie temps dépendant=>répartition des doses au cours de la journée Sommaire Suivant Précédent

39. EVALUATION 1-Parmi les Bêtalactamines suivantes quelles sont celles qui sont actives sur le bacille pyocyanique: a- carbénicilline : PYOPEN* b- mezlocilline : BAYPEN* c- ampicilline : TOTAPEN* d- eftazidine : FORTUM* e- cefadroxil : ORACEFAL*  2- Par rapport à la Pénicilline G, l’amoxicilline (HICONCIL*) a : a- un spectre élargi au staphylocoque b- un spectre élargi aux BGN c- une stabilité en milieu acide gastrique d- un moindre risque d’allergie e- une meilleure action sur le streptocoque REPONSE Sommaire REPONSE Suivant Précédent

40. POUR PLUS D‘INFORMATION • Devant une infection quelconque cliquez ici • Le mécanisme d’action des différents antibiotiques • est résumé dans le schéma suivant Sommaire Précédent