EMOCROMATOSI

EMOCROMATOSI Vincenzo Stanghellini (016074)051.636-4101v.stanghellini@unibo.it

OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI Eritrociti circolanti 1500-2500 mg Emolisi (monociti/macrofagi): 20 mg/die Eritropoiesi (midollo osseo) 20 mg/die Pool plasmatico 4 mg Assorbimento (intestino) 1-2 mg/die Eliminazione (intestino) 1-2 mg/die Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g (fegato: 300mg –1g)

OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI • ASSORBIMENTO: assorbimento intestinale regolato da ipo- o ipersideremia • ESCREZIONE: non correlato alla sideremia (desquamazione entereociti, emorragie, mestruazioni, gravidanza)

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe ENTEROCITA DEL VILLO E DELLA CRIPTA DUODENALE DcytB: citocromo B duodenale (Fe-reduttasi: ferrico Fe3+  ferroso Fe2+) DMT1: trasportatore metallico divalente 1 Efestina: Fe-ossidasi (ossida il Fe2+ a Fe3+) Ferroportina: Fe-transporter

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE • Versante luminale • DcytB1 (ferric reductase) riduce Fe3+ (ferrico) a Fe2+ • DMT1 trasporta il Fe2+(ferroso) nell’enterocita • Enterocita • Fe2+viene • - immagazzinato nei depositi di ferritina • - riversato dalla ferroportina nel plasma • Versante plasmatico • Ferroportina (basolateral transporter) trasporta Fe2+ dal citoplasma dell’enterocita ai vasi della sottomucosa • Efestina ossida il Fe2+ a Fe3+ • Fe3+ viene legato a proteine trasportatrici (transferrina, NTBI)

IPOTESI DELLA CRIPTA Regolazione maturazione enterocitaria: HFE / TfR1 basocellulare attivato da Tf-S  DMT1 (apicocellulare) Epcidina Citochine Eritropiesi

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE • Versante luminale • DcytB1 riduce Fe3+ (ferrico) a Fe2+ (ferroso) • DMT1 trasporta il Fe2+ nell’enterocita • HPC1 trasporta l’Eme (Hb e Mb) nell’enterocita • Enterocita • OH degrada l’eme e libera Fe2+ • Fe2+viene • - immagazzinato nei depositi di ferritina • - riversato dalla ferroportina nel plasma • Versante plasmatico • Efestina ossida il Fe2+ a Fe3+ • Fe3+ viene legato a proteine trasportatrici (transferrina, NTBI) DcytB1: citocromo B duodenale (Fe-reduttasi) DMT1: trasportatore metallico divalente 1 HCP1: proteina trasportatrice di eme 1 OH: eme-ossigenasi FP:ferroportina Efestina:Fe-ossidasi CP:ceruloplasmina

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe MACROFAGI RETICOLOENDOTELIALI • I macrofagi fagocitano i globuli rossi senescenti • ALL’INTERNO DEI MACROFAGI • I fagolisosomi li lisano • L’Hb viene degradata • Il Fe2+ liberato dall’eme • Fe2+viene • - immagazzinato nei depositi di ferritina • - riversato da ferroportina o ceruloplasmina nel plasma • NEL VERSANTE PLASMATICO • Il Fe2+viene ossidatoa Fe3+ • Fe3+ viene legato alla transferrina DMT1: trasportatore metallico divalente 1 FP: ferroportina OH: eme-reduttasi CP:ceruloplasmina

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI • ALL’INTERNO DELL’EPATOCITA • Fe2+è rilasciato dalla degradazione intraepatocitaria di ferritina, eme, Hb, Tf e NTBI • Fe2+viene • - immagazzinato nei depositi di ferritina • - riversato da FP nel plasma • NEL VERSANTE PLASMATICO • Fe2+ossidato a Fe3+ legato a transferrina o NTBI (s)HJV:emo-juvelina (solubile) Tf: transferrina NTBI:non-transferrina legante Fe ES:emosiderina FP:ferroportina CP:ceruloplasmina TfR:recetore per assorbimento transferrina

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI • EPCIDINA • Gli epatociti producono epcidina (attraverso la fase di pre-proepcidina e pro-epcdina); l’epcidina   immissione di Fe nel plasma • L’espressione di epcidina è modulata da HFE, TfR2 e HJV che fungono da sensori del Fe (s)HJV: emo-juvelina (solubile) Tf: transferrina NTBI: non-transferrina legante Fe ES: emosiderina FP: ferroportina CP: ceruloplasmina TfR: recetore per assorbimento transferrina

OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI •  Fe plasmatico  espressione di HFE, transferrin receptor 2 (TfR2) e hemojuvelin (HJV)   espressione di hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) codificante per Epcidina •  legame Epcidina + Ferroportina (Fpn) Internalizzazione  degradazione della Fpn  •  immissione di Fe nel plasma ad opera di enterociti e macrofagi.

EMOCROMATOSI • Disordine del metabolismo del Fe con progressivo accumulo • intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano • Emocromatosi secondaria: • sovraccarico di ferro secondario ad una patologia organica, sistemica, metabolica o iatrogena • Emocromatosi ereditaria: • mutazione ereditaria di uno o più geni coinvolto nel metabolismo del Fe

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe • EMOCROMATOSI SECONDARIA • Anemie da carico di Fe • Eritropoiesi inefficace • S. talassemiche, anemia sideroblastica, mielodisplasia, diseritropoiesi congenita • Aumentata eritropoiesi • Anemia emolitica cronica • Terapia marziale o emotrasfusioni multiple • S. Metaboliche • Obesità / insulino-resistenza, ipertensione • Epatopatie croniche • Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda • Accumulo di Fe delle popolazioni africane • EMOCROMATOSI EREDITARIA • HFE • C282Y omozigosi (95%) • C282Y/H63D eterozigosi (4%) • H63D omozigosi (1%) • NON HFE • Emocromatosi variante HJV • Emocromatosi variante epcidina • Emocromatosi variante TfR2 • Emocromatosi variante ferroportina • ALTRE FORME • S. da iperferritinemia – catarratta congenita • Deficit di eme-ossigenasi (OH) • Accumulo neonatale di Fe • Aceruloplasminemia congenita • A-(ipo)transferrinemia congenita • Variante DMT1

Danno d’organo Sintomi Sovraccarico biochimico Predisposizione genetica STORIA NATURALE DELL’OMOZIGOSI C282Y Tempo Fattori ambientali Fattori genetici

EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE Adenoipofisi Ipogonadismo ipogonadotropo Infertilità, impotenza Fegato Epatomegalia Fibrosi (reversibile) Cirrosi - HCC (x200) Cuore Cardiomiopatia Scompenso Aritmie Pancreas Diabete mellito Articolazioni Artropatie Cute Iperpigmentazione Altro Astenia

EMOCROMATOSI - BIOPSIA EPATICA Cirrosi epatica pressochè assente con Ferritina <1.000 g/L Enholm et al. Am J pathol 2003;163:827-32 Follow up senza salasso in omozigoti C282Y diagnosticati da adulti con ferritina normale o scarsamente elevata ? Gurrin et al. Gastroenterology 2008;135:1954-52

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe • EMOCROMATOSI SECONDARIA • Anemie da carico di Fe • Eritropoiesi inefficace • S. talassemiche, anemia sideroblastica, mielodispia, diseritropoiesi congenita • Aumentata eritropoiesi • Anemia emolitica cronica • Terapia marziale o emotrasfusioni multiple • S. Metaboliche • Obesità, ipertensione, insulino-resistenza • Epatopatie croniche • Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda • Accumulo di Fe delle popolazioni africane • EMOCROMATOSI EREDITARIA • HFE • C282Y omozigosi (95%) • C282Y/H63D eterozigosi (5%) • H63D omozigosi (1%) • NON HFE • Emocromatosi variante HJV • Emocromatosi variante epcidina • Emocromatosi variante TfR2 • Emocromatosi variante ferroportina • ALTRE FORME • S. da iperferritinemia – catarratta congenita • Deficit di eme-ossigenasi (OH) • Accumulo neonatale di Fe • Aceruloplasminemia congenita • A-(ipo)transferrinemia congenita • Variante DMT1

DEFINIZIONE DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA • Disordine ereditario del metabolismo del Fe con progressivo accumulo • intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano • Caratteristiche fondamentali • Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva) •  Fe nel distretto plasmatico ( sideremia e saturazione transferrina) •  Fe nelle cellule parenchimali ( ferritina, danno d’organo) • Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso

EPIDEMIOLOGIA EMOCROMATOSI EREDITARIA • Irlanda: 1 / 83 • Nord Europa: 1 / 200-350 • Italia: 1 / 1500-2000 • + Rara tra i non caucasici

CLASSIFICAZIONE GENETICA (OMIM) DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA Tipo 1 HFE emocromatosi Tipo 2A Emocromatosi giovanile “ 2B Emocromatosi da epcidina Tipo 3 Emocromatosi da alterazione del recettore 2 della transferrina Tipo 4Emocromatosi da alterazione della ferroportina

TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/ 95% Interazione con TfR1; Cofattore trascrizionei di epcidina 2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2B AR HAMP / 19q13 Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta CLASSIFICAZIONE GENETICA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA

TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/ Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina 2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2B AR HAMP / 19q13 Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta CLASSIFICAZIONE GENETICA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA

GENE HFE • Braccio corto cromosoma 6 (6p21) • Sito adiacente al Major Histocompatibility Complex (MHC) – Classe 1 • Come le molecole MHC – Classe 1 necessita legame con • -microglobulina x esprimersi sulla superficie cellulare • Duplice ruolo: • HFE epatico: lega TfR1  HAMP / epcidina   ferroportina • HFE enterocitario: lega TfR1 (basocellulare)  DMT1 (DcytB1)   assorbimento di Fe (apicale)

PRINCIPALI MUTAZIONI DEL GENE HFE C282Y Omozigozi per mutazioni di questo gene  90-95% emocromatosi / HFE H63D Eterozigosi per mutazioni di questo gene + C282Y  4-5% emocromatosi / HFE

GENE HFE EPATICO ED ENTEROCITARIO Trapianto di fegato e intestino tenue da donatore omozigote C282Y  EMOCROMATOSI Trapianto di fegato isolato da donatore omozigote C282Y  NO EMOCROMATOSI

STORIA NATURALE DELL’OMOZIGOSI C282Y Crescita, mestruazioni, gravidanza, dieta, perdite ematiche Abuso etilico, malattie con sovraccarico di Fe: talassemia, porfiria, infezioni, HCV, NASH Fattori ambientali Fattori non correlati al gene HFE Geni codificanti per epcidina, TfR2, aptoglobina, emopessina, ceruloplasmina, eme-ossigenasi 1 Geni implicati in antiossidanti, fibrogenesi, riparazione tissutale Fattori genetici  Fe plasmatico Danno d’organo  Fe tessutale Mutazione HFE Step patogenetici e alterazioni biochimiche  Saturazione transferrina Ferritina > 1000 ng/ml Alterazione test epatici, endocrini e glicemici  Ferritina

GENE HJV / HAMP • 2A • Mutazioni HJV – cromosoma 1 (1q21) – omozigosi G320V (50% dei casi) • Emogiuvelina – proteina di superficie con funzioni di co-recettore • Forma clinicamente severa ad insorgenza precoce (>30 aa); M=F • Interessamento epatico simile a HH-1, ma  ipogonadismo e cardiomiopatia • 2B • Mutazioni HAMP – cromosoma 19 (19q13) • Pro- Pre- Epcidina – proteina sintetizzata nel fegato in risposta a sovraccarico sideremico (sovraespressione  anemia o previene emocromatosi in caso di mutazioni C282Y) • Forma clinicamente severa =2A

CARATTERISTICHE CLINICHE DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 2a e 2b • Localizzazione cuore, apparato endocrino, fegato • Sintomi e segni clinici esordio dopo i 10 anni; dolore addominale, ipogonadismo ipogonadotropo, aritmie e insufficianza cardiaca intrattabile, ridotta tolleranza glucidica;  transferrina e ferritina. • Manifestazione clinica principale cardiopatia, ipogonadismo, diabete • Accumulo di Fe epatociti, cuore, ghiandole endocrine, muscolo scheletrico • Decorso clinico  estremamente severo • Risposta a salassoterapia aggressiva buona

GENE TfR2 • 3 • Mutazioni TfR2 – cromosoma 7 (7q22) • Proteina TfR2 espressa soprattutto dal fegato con affinità per Fe < rispetto al comune recettore TfR (a livello delle cripte intestinali si ritiene interferisca con HFE nel segnalare i livelli di Fe circolante) • Fenotipicamente simile a HH-1, ma generalmente + severa e ad insorgenza + precoce ; popolazioni mediterranee

CARATTERISTICHE CLINICHE DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 1 E 3 • Localizzazione fegato, apparato endocrino, cuore • Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; astenia, artralgie, impotenza, inferitilità, epatomegalia, diabete mellito, pigmentazione cutanea, cirrosi, scompenso cadiaco, aritmie; transferrina e ferritina. • Manifestazione clinica principale epatopatia • Accumulo di Fe epatociti • Decorso clinico  moderato per il tipo 1, severo per il tipo 3 • Risposta a salassoterapia buona

GENE FERROPORTINA • 4 • Mutazioni Ferroportina (FPN1) (iron exporter) – cromosoma 2 (2q32) • Proteina FPN1 espressa da epatociti e macrofagi – se mutata “sigilla” Fe all’interno dei macrofagi  Fe circolante  assorbimento intestinale • Fenotipicamente caratterizzata da  ferritina (accumulo di Fe nei macrofagi con relativo risparmio degli epatociti) e  o normali livelli di transferrina – 4/1: saturazione di transferrina e deposito epatocitario – • 4/2: (+ frequente) saturazione di trasferrina e minimo interessamento epatocitario con andamento clinico benigno • Caucasici, Asiatici, Africani

EMOCROMATOSI NON-HFE – 4 • Mutazione del gene per la ferroportina (FPN1)  •  efflusso di Fe dai macrofagi •  Fe intratissutale ( Ferritina) •  Fe circolante ( sat transferrina) • L’assorbimento intestinale di Fe è normale

CARATTERISTICHE CLINICHE DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 4 • Localizzazione (fegato) milza • Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; sintomi simili al tipo 1 + anemia lieve;  ferritina >> transferrina. • Manifestazione clinica principale epatopatia • Accumulo di Fe cellule reticolo-endoteliali • Decorso clinico  lieve • Risposta al salasso scarsa

OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI Eritrociti circolanti 2500 mg Emolisi (monociti/macrofagi): 20 mg/die Eritropoiesi (midollo osseo) 20 mg/die Pool plasmatico 4 mg Assorbimento (intestino) 1-2 mg/die Eliminazione (intestino) 1-2 mg/die Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g (fegato: 300mg –1g)

METABOLISMO DEL Fe NELL’EMOCROMATOSI Eritrociti circolanti Fe: 2500 mg Monociti/macrofagi Fe: 20 mg/die Midollo osseo Eritropoiesi Fe: 20 mg/dì  Pool plasmatico Intestino  Assorbimento Fe: 3-5 mg/die Intestino  Eliminazione Fe: 2-3 mg/die •  Deposito corporeo totale Fe: • 25 –30 g

ALGORITMO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI EMOCROMATOSI EREDITARIA (EE)  Sat. Transferrina (>45%)  Ferritina Escludere malattie epatiche o ematologiche ed altre cause (flogosi cronica, infezioni) Test genetici: mutazione C282Y e H63D • Omozigosi C282Y • C282Y / H63D • C282Y eterozigosi • H63D eterozigosi/omozigosi • No mutazioni HFE Ferritina < 500g/L Follow-up EE tipo 1 Ferritina >500 g/L RM (Fe epatico) Nella norma Ferritina >1000 g/L e/o  GOT-GPT NO- HFE-EE  Fe NO- EE epcidina / ferritina ratio Biopsia epatica:  Fe CEF>4000 g/g di peso secco IEF>1.9 (CEF/età)     Salasso ( ferritina = 50g/L) Valutazione genetica Studi sulla famiglia Follow-up EE tipo 2-4 Test tipo 4 Test tipo 3 Test tipo 2a/2b NO-EE tipo 2-4

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Corso di Patologia Sistematica II