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Nefroproteção e o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná. Bloqueio do SRAA Experimental. Vasodilatação renal, Irbesartan, DM 2 e obesidade Menor expansão mesangial / esclerose Losartan, ratos com DM 2
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Nefroproteçãoe o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná
Bloqueio do SRAA Experimental • Vasodilatação renal, • Irbesartan, DM 2 e obesidade • Menor expansão mesangial / esclerose • Losartan, ratos com DM 2 • Menor fibrose glomerular e intersticial • Ramipril, candesartan, ratos • Perindopril, DM 1 e 2 • Enalapril, DM 1 com MAU
Bloqueio do SRAAEnsaios clínicos DM 2 • MICRO-HOPE • Ramipril • RENAAL • Losartana • IRMA2 • Irbesartana • LIFE • Losartana • IDNT • Irbesartana • DETAIL • Telmisartana vs. Enalapril HA • IMPROVE • Ramipril+ IrbesartanavsRamipril • VALERIA • Lisinopril+ValsartanavsLisinoprilvsValsartana
Enalapril estabiliza proteinúria e FG em DM 2 sem HA anos Ravid M et al,1993
Enalapril estabiliza proteinúria e FG em DM 2 sem HA Percentual do clearance inicial anos anos Ravid M et al,1993
Ramipril é renoprotetor Diabete Melito tipo 2 • Heart Outcomes Prevention Evaluation • N = 3577, DM 2, placebo • Nefropatia < 24% vs placebo • MAU ramipril 6,5% vs 19% placebo
HeartOutcomesPreventionEvaluation:Ramipril Protege Rim e Vasos em DM % N=3.577 Lancet 2000;355:253-259
BRA reduz risco de MAU • Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension • N = 1195, DM 2 • Losartan 7 % novos casos • Atenolol 13 % • Menos AVC e Mortes IRC • BErgamo NEpephrologic Diabetes Complication Trial • HA, DM 2, normoalbuminúria • Trandolapril 6% progrediu • Verapamil 11% • Placebo 10% Lindholm LH et al, 2002 Ruggenenti P et al, 2004
ReductionEnd PointsNoninsulinDMAngiotensinAntagonist LosartanProteinuria Basal Prediz Eventos Renais de Zeeuw et al, 2004
ReductionEnd PointsNoninsulinDMAngiotensinAntagonist LosartanResposta ao BRA depende da Proteinúria Basal de Zeeuw et al, 2004
PreventionREnalVascularENdstageDisease-InterventionTrialIntervenção Reduz Risco • N = 864, MAU (15-300mg/d), 3,8 anos • Fosinopril 20 mg • Pravastatina 40 mg • Hospitalização e mortalidade CV • Fosinopril 40% < • Pravastatina 13% < • Risco de desfechos CV • Dependente de Albuminúria Asselbergs FW et al, 2004
PreventionREnalVascularENdstageDisease-IT >Reduz Risco CV c/ >AlbU 29 % < 60 % < Asselbergs FW et al, 2004
DiabetesExposed toTelmisartan And EnalaprILQueda FG IECA igual BRA Barnett AH et al, 2004
DETAIL: IECA vs BRAFiltração Glomerular igual Ano 2-Ano 3 Ano 1-Ano 2 Ano 3-Ano 4 Ano 4-Ano 5 Basal-Ano 1 Barnett AH et al, 2004
Desafios para nefroproteção? Dobrar a Dose Combinação Começar mais cedo
IRbesartan MicroAlbuminuria-2 Dose de BRA faz diferença N = 590 DM 2 com MAU, 2 anos • Irbesartan 150 mg/dia • MAU < 34% • 9,7 % progrediu para proteinúria • Irbesartan 300 mg/dia • MAU < 60% • 5,2 % progrediu para proteinúria Parving HH et al, 2001
Efeito persistente em doses maiores de BRA? IRMA-2 Losartan retirado Dose Baixa Dose Alta Andersen S et al, 2003 meses
Efeito persistente em doses maiores de BRA? IRMA-2 Losartan retirado Dose Baixa? Dose Alta? Andersen S et al, 2003 meses
DiabetesExposed toTelmisartan And EnalaprIL Dobrar Dose de BRA?
Candesartan And Lisinipril MicroalbuminuriaIECA e BRA melhor • N = 199, DM 2, HA, MAU • Candesartan 16 mg/d • Lisinopril 20 mg/d • Albuminina/creatinina • C < 24% • L < 39% • C + L < 50% Morgensen CE et al, 2000
C O O P E R A T EIECA + BRA melhor • N = 366 Renais não-DM e AU • Proteinuria < 75,6% • Losartan, 100mg < 42% • Trandolapril, 3mg < 44% • Risco IRC < 60 % • Losartan HR = 0,40 • Trandolapril HR = 0,38 • Independente da PA casual ou MAPA Nakao et al, 2003 e 2004
C O O P E R A T EIECA + BRA melhor 2x Cr ou IRC 5 23% Isolado 11% Combo Queda da Proteinuria 42-44 % Isolado 76 % Combo
AV O I D: Alisquirenoaditivo a Losartana • N = 599, DM 2 + HA + Nefropatia • Losartana 100 mg 12 -14 semanas • Alisquireno 150-300 mg ou Placebo • Redução de Albuminúria, 24 semanas • PAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NS • 20% menosAlbULOS+ALK vs. LOS+Pl Parving HH et al, 2008
ONgoingTelmisartanAlone or In CombinationRamiprilGlobalEnd PointTRisco Renal com BRA + IECA • N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-Vascular, 56m • Telmisartan 80 mg/d (8.576) • Ramipril 10 mg/d (8.542) • Combinado (8.502) • Desfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICC • T: 16,7% • R : 16,5% • TR: 16,3%, +Hipotens, Síncope, I.Renal Yusuf S et al, 2008
Tempo de ação do BRA determina resposta Angio I % Inibição da Resposta Angiotensina I * * * * Losartan Losartan Lisinopril Telmsartan Telmsartan Lisinopril + Forclaz A et al, 2003
Recomendações para Nefroproteção • Iniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PA • Elevar doses IECA / BRA • Tratar Dislipidemia • Adicionar outro antiproteinúrico • BRA, IECA, Inib.Renina • Observar K+ • K<5,5 mEq/l ou K>5,5 mEq/l • Acompanhar Creatinina • Baixorisco renal (ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb ) • Alto risco vascular e DRC avançada • AguardarparaCombinar? VA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKD,
Para Ler: • Renal protection by inhibition of RAAS. • J Renin Angiotensin Aldosterone Syst • 2009; 10:1-8 • Dual blockade of RAS for cardiorenal protection: an update. • Am J Kidney Dis 2009; 53:332-345 • Target-organ protection w/ combination RAS blockade • Clin Cardiol 2009; 32:4-12