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Retinale Degeneration. Von Michael Gottschalk „Auge um Auge…“ Exodus 21,24. Übersicht der Themen Wirbeltierauge Photorezeptorzellen Sehvorgang Retinitis Pigmentosa Retina-Degeneration Genetische Ursachen Theraphieansätze. Sinnesorgan „Auge“ Netzhaut Dioptrischer Apparat
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Retinale Degeneration Von Michael Gottschalk „Auge um Auge…“ Exodus 21,24
Übersicht der Themen • Wirbeltierauge • Photorezeptorzellen • Sehvorgang • Retinitis Pigmentosa • Retina-Degeneration • Genetische Ursachen • Theraphieansätze
Sinnesorgan „Auge“ • Netzhaut • Dioptrischer Apparat • Kornea, Kammerwasser, Linse & Glaskörper
Akkomodation • Eigenelastizität, Ruhetonus tonische Akkomodation
Sehzellen in Zahlen • Stäbchen – skotopisches Sehen • 120 Millionen • 500 Photonen/s • Zapfen – photopisches Sehen • 7 Millionen • 1 Mio Photonen/s
Rhodopsin • Retinal + Opsin • 2 Zustände: • 11-cis-Retinal (inaktiv) • all-trans-Retinal (aktiv)
Zwei verschiedene Bipolarzellen bei Zapfen • On-Bipolarzellen (meta) • Off-Bipolarzellen (iono)
Stäbchen • Rhodopsin • Zapfen • Zapfenopsine • Parvozelluläres System • Magnozelluläres System
Retinales Pigmentepithel • Aufgabe: Phagocytose und Abbau
Sehbahn • Gesichtsfeld
Dunkeladaptation • Bildung von mehr Sehfarbstoff • Umschaltung auf skotopisch • Mydriasis • Helladaptation • Reverser Vorgang • Miosis
Übersicht • Häufigster Grund für Blindheit durch Degeneration der Netzhaut • Prävalenz etwa 1:3000 bis 1:5000 • „Beidseitig auftretender Verlust des peripheren Sehens, vornehmlich durch Stäbchen-Verlust, sowie fortschreitender Photorezeptor-Verlust“ • Große genetische Heterogenität
Symptome • Nachtblindheit • Störungen im Kontrastsehen • Störungen im Farbsehen • Gesichtsfeldausfälle • Adaptationsfehler • Blendempfindlichkeit
kongenitale stationäre Nachtblindheit • Autosomal dominat/ressesiv und x-chromosomal • manchmal von Visusminimierung begleitet (ar, x) • Fehlende Stäbchenadaptation
Lebersche congenitale Amaurose • Funktionsverlust der Retina / Degeneration der Chorioidae • Ausgeprägte Blindheit meist schon im ersten Lebensjahr • Okulodigitales Phänomen • Nachtblindheit, Farbblindheit, „Lichthunger“ • Autosomal dominant oder ressesiv • Etwa 2000 Betroffene in Deutschland • Visus selten bis zu 20%
Zäpfchen-Stäbchendystrophie • Funktionsverlust – erst Zapfen dann Stäbchen • Gesichtsfeldausfälle besonders im Zentrum • Hohe Blendempfindlichkeit • Gestörte Farbwahrnehmung • Spätere Nachtblindheit • Gestörtes Adaptationsverhalten • Autosomal dominat / ressesiv oder X-chromosomal • Ungefähr 2000 Betroffene in Deutschland
Autosomal rezessive RP (arRP) • Häufigste Form der RP • u. A. drei wichtige Gene: • TULP1 (vermuteter Transporter) • ABCR • SAG inner segment outer segment
ABCR = rod photoreceptor ABC transporter • 11-cis von RPE • all-trans + PE • N-PE • all-trans retinol • zurück in RPE • retinyl-ester • 11-cis-retiol • 11-cis-retinal
S-antigen (SAG) • häufiger Arrestin • Sorgt für Abspaltung • Überlange Antworten • Überinterpretation
Autosomal dominante RP • RP1 (8q11-q13) • nonsense oder frameshift-Mutationen in einem 2156AS-Prot. • sauerstoffabhängige Expression • vermutete Rollen • Transkriptionsfaktor bei der Photorezeptordifferenzierung • Direkte Beteiligung an der Photorezeptor-Morphogenese • Beteiligung an der korrekten neuronalen Verschaltung
NRL (14q11.2) • Transkriptionsfaktor von Rhodopsin und diversen anderen Genen in der Retina • Wird in der gesamten Retina exprimiert • RETGC-1 (17p13) • Guanylat-Cyclase • Reduziert den cGMP-Spiegel
Aktivierungsphase ARRP ARRP CSNB CSNB ADRP ARRP CSNB ADRP = autosomal dominante Retinitis pigmentosa ARRP = autosomal rezessive Retinitis pigmentosa CSNB = congenitale stationäre Nachtblindheit
Regenerierungsphase CSNB CSNB ADZD LCA CORD LCA = Lebersche congenitale Amaurose CORD = Zapfen -Stäbchendystrophie ADZD = autosomal dominante Zapfendystrophie
Vitamin A Therapie • Rate der Degeneration verlangsamt • Hilft scheinbar nur bei manchen Erkrankungen • Bei Mutationen im ABCR schädlich (arRP) • (hohe Dosierungen von Vitamin E [und anderen Antioxidantien] haben sich als schädlich erwiesen) • Retina-Implantate und Transplantationen • Epiretinal- oder Subretinal-Implantate • Komplizierte Vernetzung und Codierung der visuellen Information • Kanal-Blocker bei Phosphodiesterase-Ineffiziens • Diltiazem als Calcium-Kanal-Blocker • Schwierige Dosierung und Verabreichung
Wachstumsfaktoren • Besonders der CNTF (ciliaryneutrophicfactor) verhinderten die Netzhautdegeneration bei Mäusen • Großer Nachteil: Injektion muss direkt ins Auge erfolgen • Gentherapie • Gute Untersuchungsmöglichkeiten, da viele verschiedene Versuchsorganismen (Mäuse, Ratten, Hunde und Schweine) • Anhaltende Expression konnte erzielt werden • Extreme Heterogenität erfordert die exakte Lokalisierung der Mutation bei allen Patienten • Bis jetzt fehlt noch bei vielen Krankheiten das bzw. die zugehörige(n) Gen(e)
Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit "Das Auge ist das letzte, höchste Resultat des Lichtes auf den organischen Körper. Das Auge als ein Geschöpf des Lichtes, leistet alles, was das Licht selbst leisten kann." - Johann Wolfgang Goethe, Vorstudien zur Farbenlehre, "Das Auge"
Quellen • Falke, Linke, Raßler, Wiesner „Taschenatlas Physiologie“ Urban und Fischer 5. Auflage • Camphell et al. „Biologie“ Pearson Studium; 6. Auflage • Zenner & Zrenner „Physiologie der Sinne“ Spektrum Verlag • Lenz „Medizinische Genetik“ Thieme; 6. Auflage • Moll „Kurzlehrbuch Anatomie“ Urban und Fischer; 17. Auflage • http://www.makuladegeneration.org/ • http://www.pro-retina.de/ • http://retinascience.de/ • http://de.wikipedia.org/ • http://www.onmeda.de/