百年诺贝尔之诺贝尔医学奖简述

百年诺贝尔之诺贝尔医学奖简述

诺贝尔生理学或医学奖简述 • 生理学和医学的发展使我们越来越清晰的了解到生物机体的生物活动现象、功能、机理，对人体自身的认识也在不断加深，为攻克人类疾病提供了基础。本节内容重点简述历年诺贝尔生理学或医学奖的成果，如DNA双螺旋结构的阐明，巴甫诺夫的条件反射和信号学说，爱因托芬发现心电图的机理，弗莱明发现的青霉素等。

DNA双螺旋结构的阐明 • The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962 was awarded jointly to Francis Harry Compton Crick, James Dewey Watson and Maurice Hugh Frederick Wilkins "for their discoveries concerning the molecular structure of nucleic acids and its significance for information transfer in living material".

DNA双螺旋结构的阐明 • 1952年，奥地利裔美国生物化学家查伽夫（E.chargaff）测定了DNA中4种碱基的含量，发现其中腺嘌呤与胸腺嘧啶的数量相等，鸟嘌呤与胞嘧啶的数量相等。这使沃森、克里克立即想到4种碱基之间存在着两两对应的关系，形成了腺嘌呤与胸腺嘧啶配对、鸟嘌呤与胞嘧啶配对的概念。 • 1953年2月，沃森、克里克通过维尔金斯看到了富兰克林在1951年11月拍摄的一张十分漂亮的DNA晶体X射线衍射照片，这一下激发了他们的灵感。

DNA双螺旋结构的阐明 • 沃森、克里克不仅确认了DNA一定是螺旋结构，而且分析得出了螺旋参数。他们采用了富兰克琳和威尔金斯的判断，并加以补充：磷酸根在螺旋的外侧构成两条多核苷酸链的骨架，方向相反；碱基在螺旋内侧，两两对应。 • 一连几天，沃森、克里克在他们的办公室里兴高采烈地用铁皮和铁丝搭建着模型。 • 1953年2月28日，第一个DNA双螺旋结构的分子模型终于诞生了。

DNA双螺旋结构的意义 • 双螺旋模型的意义，不仅意味着探明了DNA分子的结构，更重要的是它还提示了DNA的复制机制：由于腺膘呤(A)总是与胸腺嘧啶(T)配对、鸟膘呤(G) 总是与胞嘧啶(C)配对，这说明两条链的碱基顺序是彼此互补的，只要确定了其中一条链的碱基顺序，另一条链的碱基顺序也就确定了。因此，只需以其中的一条链为模版，即可合成复制出另一条链。 • 克里克从一开始就坚持要求在4月25日发表的论文中加上“DNA的特定配对原则，立即使人联想到遗传物质可能有的复制机制”这句话。他认为，如果没有这句话，将意味着他与沃森“缺乏洞察力，以致不能看出这一点来”。 • 在发表DNA双螺旋结构论文后不久，《自然》杂志随后不久又发表了克里克的另一篇论文，阐明了DNA的半保留复制机制。

DNA双螺旋结构的阐明 • 沃森在美国本来是在微生物学家指导下从事噬菌体遗传学研究的，他们希望通过噬菌体来搞清楚基因如何控制生物的遗传。 • 沃森被派出国学习并没有生硬地规定课题，他和克里克也在剑桥大学卡文迪许实验室进行DNA结构的研究。 • 英国剑桥大学卡文迪许实验室。这个实验室创立于1874年，麦克斯威尔、卢瑟福、玻尔等一批物理学大师都在这里工作过。 • 早在20世纪初，物理学家汤姆森领导这个实验室时，就形成了一个“Tea Break”习惯，每天上午和下午，都有一个聚在一起喝茶的时间，不分长幼，不论地位，彼此可以毫无顾忌地展开辩论和批评。 • 在卡文迪许实验室里，沃森遇到了物理学家克里克，又得到机会向威尔金斯、富兰克林等X射线衍射专家学习。而直接导致沃森集中精力从事DNA结构研究的契机，则是他得到美国主管部门资助去参加在拿不勒斯召开的学术会议，在那里他看到了威尔金斯的X射线衍射图片。

DNA双螺旋结构的阐明 • 从1951年起也用X射线晶体衍射方法研究蛋白质的氨基酸和多肽链的美国化学家鲍林，最后发现了血红蛋白多肽链为α螺旋链，为此他获得了1954年的诺贝尔化学奖，并因此而成为全球的X射线晶体衍射权威。 • 对科研极其敏感的鲍林随即就将注意力转至DNA，并获得了一些DNA的X射线晶体衍射图片。也许是由于实验的问题,也许是由于指导思想的问题，鲍林一直认为DNA是三螺旋结构。这让他进入了一个误区，从此再也没有走出这个死胡同。 • 1953年的沃森和克里克都是名不见经传的小人物，37岁的克里克连博士学位还没有得到。

DNA双螺旋结构的阐明 • 创新者必须破除迷信，敢于向权威挑战。 • 最初，收到鲍林影响，沃森与克里克千辛万苦地按照他们的理解把糖和磷酸置于中间，4个碱基位于外侧，搭出了DNA三螺旋的结构。然而弗兰克林对两位的成果当头泼了一盆凉水，一针见血地指出其中的缺陷，这个模型过分模仿水分子。 • 尽管弗兰克林当时并不知道DNA的精确结构应当是什么样的,但是通过研究她至少知道DNA结构不应当是什么样的。正是她这种独特的指路明灯式的光芒把沃森和克里克一步步引入正确的方向。 • 1953年2月14日沃森和克里克与威尔金斯的讨论中，威尔金斯在富兰克林不知情的情况下出示了一幅富兰克林于1951年11月在研究时获得的非常清晰的DNA晶体衍射照片。根据照片，整日焦虑于DNA结构发现的沃森和克里克立即领悟到了现在已经成为众所周知的事实——两条以磷酸为骨架的链相互缠绕形成了双螺旋结构，氢键把它们连结在一起。

DNA双螺旋结构的阐明 • 富兰克林的贡献是毋庸置疑的：她分辨出了DNA的两种构型，并成功地拍摄了它的X射线衍射照片。 • 在1953年2月底，33岁的富兰克林已经在日记中写道，DNA具有两条链的结构。这时她已经确认这个生物分子具有两种形式，链外面有磷酸根基团。1953年3月17日，当富兰克林将研究结果整理成文打算发表时，发现沃森和克里克破解DNA结构的消息已经出现在新闻简报中。 • 沃森和克里克未经她的许可使用了这张照片，但她并不在意，反而为他们的发现感到高兴，还在《Nature》杂志上发表了一篇证实DNA双螺旋结构的文章。 • 1962年，当沃森、克里克和威尔金斯共同分享诺贝尔奖时，富兰克林已经因长期接触放射性物质而患卵巢癌英年早逝。

Rosalind Franklin • Rosalind Franklin（1920～1958）拍摄到的DNA晶体照片，为双螺旋结构的建立起到了决定性作用。但“科学玫瑰”没等到分享荣耀，在研究成果被承认之前就已凋谢。 • Franklin生于伦敦一个富有的犹太人家庭，15岁就立志要当科学家，但父亲并不支持她这样做。她早年毕业于剑桥大学，专业是物理化学。1945年，当获得博士学位之后，她前往法国学习X射线衍射技术。 • 1951年，她回到英国，在剑桥大学国王学院取得了一个职位。 Franklin加入了研究DNA结构的行列。

Rosalind Franklin • 40年代末,威尔金斯研究小组测定了DNA在较高温度下的X射线衍射，纠正了阿斯特伯里发现的缺陷，而且初步认识到DNA是一个螺旋形的结构。但是后来的研究再也无法使威尔金斯进入更深层面了解DNA的真实结构。 • 这时，富兰克林这位具有非凡才能的物理化学家加盟到威尔金斯小组。她凭借独特的思维方式，设计了能从多方面了解物质不同现象的实验方法，获取在不同温度下的DNAX射线衍射图。把这些局部的结构形状汇总，DNA的衍射图片便越来越清晰，越来越全面。 • 然而当时的环境相当不友善，富兰克林开始负责实验室的DNA项目时，威尔金斯不喜欢她进入自己的研究领域，但他在研究上却又离不开她。他把她看做搞技术的副手，她却认为自己与他地位同等，两人的私交恶劣到几乎不讲话。当时的剑桥，对女科学家的歧视处处存在，女性甚至不被准许在高级休息室里用午餐。

Rosalind Franklin • 沃森和克里克不会忘记富兰克林。在诺曼收藏的诺贝尔奖得主的稿件与信件中，有一封弗兰克林与沃森和克里克的通信，证明了弗兰克林对发现DNA双螺旋结构功不可没。信中，克里克和沃森对弗兰克林说，她和维尔金斯的DNA双螺旋结构X衍射图片对他们启发很大。 • 沃森在1968年出版的《双螺旋》一书中坦承，“富兰克林没有直接给我们她的数据”。而克里克在很多年后也承认，“她离真相只有两步”。目前，科技界对富兰克林的工作给予较高评价，对威尔金斯是否有资格分享发现DNA双螺旋结构的殊荣存在很大争论。

青霉素的发现 • The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945 was awarded jointly to Sir Alexander Fleming, Ernst Boris Chain and Sir Howard Walter Florey "for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases".

青霉素的发现 • 弗莱明，英国细菌学家，是他首先发现青霉素。 • 英国病理学家弗劳雷、德国生物化学家钱恩进一步研究青霉素的性质、分离和化学结构，终于解决了青霉素的浓缩问题。当时正值二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国。青霉素的大量生产，拯救了千百万伤病员，成为第二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。三人共获诺贝尔生理或医学奖。 • 青霉素的发现，是人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物，结束了传染病几乎无法治疗的时代；从此出现了寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的新时代。

弗莱明与青霉素的发现 • Bigger等发表于1927年的最新金葡菌（医院内导致交叉感染的主要致病菌）变异的研究文献，引起了弗莱明的关注。文献称，金葡菌在琼脂糖平板培养基上，经历约52天长时期室温培养后，会得到多种变异菌落，甚至有白色菌落。 1928年初弗莱明决定重复该文的发现。 • 就这样从年初到七月，弗莱明一直在重复研究Bigger等的发现，同时也养成了一个习惯，既便那些，本不是为了观察变异菌落所做的正常培养基，也在清洗之前，先在室温下放置较长时间，做最后一次观察——试图以此发现新的变异菌落——再进行清洗。

弗莱明与青霉素的发现 • 1928年7月下旬，弗莱明将众多培养基未经清洗就摞在一起，放在试验台阳光照不到的位置，就去休假了。9月3号，度假归来的弗莱明，刚进实验室，其前任助手普利斯来串门，寒暄中问弗莱明最近在做什么，于是弗莱明顺手拿起顶层第一个培养基，准备给他解释时，发现培养基边缘有一块因溶菌而显示的惨白色，因此发现青霉素。

弗莱明与青霉素的发现 • 弗莱明要遇到青霉菌所致的溶菌现象，究竟需要多少偶然因素之间的相互配合才能出现。有人曾为此专门著文阐述。 • 首先，青霉菌适合在较低温度下生长，葡萄球菌则在37度下生长最好。 • 其次，在长满了细菌的培养基上，青霉菌无法生长。 • 最后，青霉菌大约在5天后成熟并产生孢子，这时青霉素才会出现，而青霉素也只对快速生长中的葡萄球菌有溶菌作用。 • 因此，弗莱明的发现，至少需有下述三方面的条件作保障。 • 来源不明的青霉菌孢子落入葡萄球菌培养基中。 • 弗莱明未将培养基放在37摄氏度的温箱中，也未清洗，放置在室温下。 • 天气的配合。当年的气温记录显示，恰好在7月28至8月10，伦敦有一段十分难得的凉爽天气，极其适合青霉菌先行生长成熟，并产生了青霉素。而8月10号以后，气温则明显升高有利于葡萄球菌快速生长，以至于发生了溶菌现象。

弗莱明和他的后青霉素时代 • 1929-1939这十年中，弗莱明只发了两篇有关青霉素的研究论文。但他的实验记录却显示，十年来，弗莱明并未完全停止青霉素的研究。 • 事实上，他做过青霉素粗提物的家兔以及小白鼠静脉注射研究。但在用天竺鼠做口服实验时，出现了极高的致死率，现在知道这是肠道正常菌从被杀死所致。这可能打击了弗莱明的信心，毕竟这世界上很多早期发现的抗菌素，最后发现没有什么治疗用价值。 • 另外，弗莱明还是世界上第一个发现，葡萄球菌接触了青霉素后，可快速产生抗性，这可能更打击了他的信心，但可惜这些发现他都没有发表。 • 而青霉素极难提取，且活性不稳定，所有这些都是弗莱明自己所无法解决的。

牛津小组与青霉素的临床应用 • 1935年，以弗洛里和钱恩为主要人员的牛津小组分离纯化了青霉素，也积极推动青霉素的研究，以使它成为一种治疗用的药物。 • 青霉素的分离纯化极其困难，其水溶液极不稳定，很容易分解失效。而且其粗提物口服情况下对天竺鼠的致死性很高，若按现在的情况看，没有人会认为这个药物值得开发。而弗莱明当初发现的菌株，产量极低。 • 有人认为，青霉素之所以能迅速在临床大面积推广使用，得益于残酷的二战以及日本偷袭珍珠港，促使美国加入战局，否则钱恩恐怕很难成功游说美国投入到青霉素的研发中。当时正值二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国。高产量菌株是在美国发现的，而一系列关键性技术和临床研究都是在美国实现的。 • 1940年，弗莱明因是青霉素的发现者，名动一时，但他始终在各种重要场合的演讲中，将青霉素的诞生完全归功于牛津小组所作的研究。

器官移植 • The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990 was awarded jointly to Joseph E. Murray and E. Donnall Thomas "for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human disease"

器官移植开启人类医学新时代 • 器官移植是20世纪生物医学工程领域中具有划时代意义的技术，是人类改变传统药物治疗方式，改变外科只切不建的习惯定势，使衰竭器官恢复功能的一种新医疗模式，它为医学领域带来革命性变化。 • 1990年诺贝尔医学奖授予了创造人类器官移植技术的约瑟夫·默里和人类骨髓移植 (BMT)的成功开拓者唐纳尔·托马斯就是对临床器官移植的肯定。 • 这是长久以来，诺贝尔医学奖颁给临床医师而非基础医学的研究者。一般而言，临床医学较倾向于应用科学，其创造性及影响层面比不上基础科学的成就。然而，移植（transplantation）医学的发展，除了为人类疾病的治疗开启了一条崭新的途径外，也开启了免疫学很重要的一页。而穆雷及汤姆斯则分别代表移植医学两个大分枝的开创、奠基及实际工作者，因此获奖也就实至名归了。

器官移植的历史回顾 • 器官移植的想法古代就有。公元前3世纪，在中国古代的《列子·汤问》一书中，曾记载过神医扁鹊为两个病人互换心脏的故事。但从现代医学的角度来看，心脏移植必须具备的物质和技术条件，在2000多年前是根本无法达到的，比如血管的缝合需要非常细的线和很精密的技术，换取心脏时要停止血液循环，这些在当时也是根本不可能实现的。 • 医学史上公认最早的组织移植试验，是从18世纪英国实验外科的先驱约翰·亨特尔开始。他曾经用鸡做了一个实验，成功地把鸡的脚移植在了鸡冠的部位。在这之后，很多科学家开始在动物、甚至人的身上做组织移植的实验，有些实验也获得了成功。

Alexis Carrel 器官移植的历史回顾 • 当人们开始尝试移植器官时，却遇到了无法解决的难题。器官移植首先要把器官的动脉、静脉和各种功能性管道切断，然后还要把这些细微的管道重新接通，这种重新构建的工作无疑需要很精细的工具和十分高超的技艺才能完成。 • 1902年，一个名叫卡雷尔的法国人突破了这个瓶颈，卡雷尔是一名出色的外科医生，他发明了血管的三点缝合法，也就是血管的重建技术，从而促进了后来的器官移植实验发展，使一切临床器官移植在技术上成为可能。 • 1912年卡雷尔由于他所从事的包括血管和器官移植在内的一系列研究工作而荣获了诺贝尔奖。 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912 was awarded to Alexis Carrel "in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs".

器官移植的历史回顾 • 在血管修补和重建技术产生后，各种器官移植的实验就开始了。卡雷尔是最早尝试在动物身上做心脏和肾移植的医生，虽然手术顺利完成了，但不久之后，被移植的动物都相继死亡了。 • 揭开这个谜团的是英国的医学生物学家彼得·梅达沃。 • 1937年，第二次世界大战全面爆发，作为主管医生的梅达沃接触到一个在轰炸中被严重烧伤的病人。他决定给这位烧伤患者移植两种皮，一种从志愿者身上取下的皮肤，另一种是从患者本人身上取下的皮肤，开始这两种皮肤之间并没有什么区别，但是几天以后，来自志愿者捐献的皮肤便受到了排斥，于是他想到，如果从同一个志愿者身上再取下第二批皮肤来进行移植，那么这些皮肤的命运将会是怎样呢，结果证明，第二批异体移植的皮肤立刻遭到了身体的排斥。

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 was awarded jointly to Sir Frank Macfarlane Burnet and Peter Brian Medawar "for discovery of acquired immunological tolerance" 器官移植的历史回顾 • 伯内特(Burnet)和梅达沃(Medamar)等进行了针对免疫现象的理论研究和实验证明。 • 免疫反应是人体的一种自然反应，它攻击并摧毁入侵身体的异物。对于由细菌引起的疾病，免疫起到了非常有效的防御，但不幸的是人体的免疫系统并不会加以区别，对所有外来异物，哪怕是用来拯救生命的移植组织和器官都会毫不留情地加以排斥。实验证实了在组织器官移植过程中的确存在免疫排斥。 • 1960年，伯内特和梅达沃因此获得诺贝尔奖。

器官移植的历史回顾 • 由于免疫排斥的问题，器官移植的临床实验一直没有进展，直到1954年，美国外科医生约瑟夫·默里成功地在一对同卵双胞胎兄弟间完成了肾移植。 • 理查德和罗纳德是一对孪生兄弟，哥哥理查德的慢性肾炎已经危及生命，为了挽救理查德，弟弟罗纳德毫不犹豫地同意捐出自己的一个肾。 • 当时，默里医生选择这对兄弟进行试验，主要考虑到了免疫排斥的问题。因为在这次手术之前，美国的另外一家医院已经做过活体的肾移植手术，一个母亲将肾脏捐给自己的儿子，虽然手术很成功，但由于排斥反应，她的儿子在手术后21天去世。而同卵双胞胎，是一个受精卵分裂成的两个相同的个体，由于基因相同，因此发生排斥的几率应该会小很多。 • 正如默里所料，移植非常成功，哥哥理查德活了8年多。1963年，理查德由于心脏病突发而去世，但去世时体内的肾功能保持完好。 • 这例手术也成为医学史上首例获得成功的器官移植手术。

器官移植的历史回顾 • 第一例肾移植成功的关键在于巧妙地回避了免疫排斥的问题。 • 默里于1961年又与英国剑桥大学的卡尔尼（Calne）合作，以一种免疫抑制药物──azathioprine,成功地使用于肾脏移植患者的身上，克服了排斥的重大障碍，使肾脏移植于1960-1980年间，成了全世界各医学中心用来治疗肾衰竭或尿毒病人的重要医疗措施。 • 1980年起，英国的卡尔尼小组又发现了一种到目前为止最理想的免疫抑制剂──环孢灵素（cyclosporin），配合血液透析技术的应用，肾脏移植成了全世界尿毒患者的新生希望。罗纳德（左）捐肾给哥哥理查德

E. Donnall Thomas 骨髓移植 • 骨髓移植与肾脏及其它器官移植有一项截然不同的问题存在，使得骨髓移植变得更为复杂与困难。 • 在骨髓移植中，因输入的骨髓细胞内即存在着捐赠者的免疫细胞，因此一旦移植成功，除了一般器官移植所发生的宿主对植体的可能排斥外，植入的免疫细胞亦会发挥辨识功能，反而攻击宿主的组织，而导致一种严重的“植体对宿主反应”（graft versus host disease, GVHD）。GVHD可以引起严重的皮肤及肠胃等器官的破坏。 • 骨髓移植的汤姆斯医师，则代表着移植医学另一大分枝的大师型人物。

骨髓移植 • 汤姆斯于1950年起即以狗进行骨髓的移植实验，他们以药物及放射线破坏狗本身的骨髓及免疫系统，而后经由静脉将另一只狗的新骨髓滴进，这些骨髓细胞即可经由静脉而停留于破坏的骨髓中重新生长。 • 在进行狗的实验中，他们也开始尝试于人体进行同样的实验，但在1968年以前的十多年间，所进行的近两百例骨髓移植中，只有三例存活，而这三例皆是HLA完全配合的兄弟间的移植。 • 因此，汤姆斯得到一个结论，除非捐赠者与病人的HLA配合，否则骨髓移植很难成功。病人主要死于GVHD。 • 骨髓移植除了要应付宿主免疫系统对输入骨髓细胞的攻击外，还要克服GVHD的发生，而后者的严重性更甚于前者，其中的关键仍是HLA系统的配合与否，在这方面骨髓移植的要求比肾移植更严格，捐赠者的选择往往只限于HLA配合的兄弟姊妹。

骨髓移植 • 自1969年起，汤姆斯即采取一连串措施以克服GVHD的发生及防治，因而使得骨髓移植的成功率大增。除了在HLA配合捐赠者的选择外，汤姆斯更首次以 methotrexate来抑制免疫攻击所引起的GVHD，以后类固醇的使用以及近年来环孢灵素的应用，使GVHD的控制更加理想，而骨髓移植的成功率也大为改善。 • 骨髓移植早期应用于再生不良性贫血及急性白血病病人的治疗，这些病人在骨髓移植技术发展以前可说存活机会渺茫，骨髓移植术目前已可拯救大部分的这类病人。 • 目前骨髓移植术的应用范围已愈来愈广，包括淋巴瘤及固态肿瘤的治疗。 • 骨髓移植术目前在临床上广泛应用，汤姆斯在这方面的贡献最大，得到诺贝尔奖乃实至名归。

默里和汤姆斯开启的医学新时代 • 默里及汤姆斯在移植方面都有基本上共通的贡献，他们都从一个全然未知的领域出发，由动物实验到人体尝试，由理论到临床应用，将一项全新的领域开辟出来，不仅让医学界了解了移植免疫学，也拯救了万千末期病人的生命。他们都是累积三、四十年的辛劳，对一个问题锲而不舍地去寻求解决方案，以臻于至善。 • 目前在移植医学方面仍有许多问题待解决，如慢性排斥、慢性GVHD及捐赠者HLA配合方面的问题有待克服。

思考题 • 百年来的诺贝尔医学与生理学奖记录了人类探索生命的历程，反应了现代医学与生理学研究的最卓越的成就。请结合你的感悟，谈谈给你印象最深的诺贝尔医学与生理学奖。 • 参考书： • 诺贝尔奖官方网站：www.nobelprize.org • 《世纪辉煌：诺贝尔科学奖百年回顾》科学普及出版社 • 《书写世界现代医学史的巨人们：历届诺贝尔生理学或医学奖获得者的传奇业绩和人生》中国协和医科大学出版社 • 《诺贝尔奖百年鉴系列丛书》上海科技教育出版社

百年诺贝尔 之 诺贝尔医学奖简述