840 likes | 1.31k Views
Язвенная болезнь. NEX 653-09-12. Язвенная болезнь. Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ. 2012 г. (Из личного архива). XX - XXI век: заболеваемость ЯБ. Систематический обзор. 4780 статей в базах данных PubMed и EMBASE с наличием показателя заболеваемости ЯБ ( Incidence rate ).
E N D
Язвенная болезнь NEX 653-09-12
Язвенная болезнь Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ. 2012 г. (Из личного архива).
XX-XXI век: заболеваемость ЯБ Систематический обзор 4780 статей в базах данных PubMed и EMBASE с наличием показателя заболеваемости ЯБ (Incidence rate) Заболеваемость достоверно реже в детском и подростковом возрасте, у женщин Запущенные (осложненные) формы встречаются достоверно реже Lin K.J. et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011; 20(7): 718-728.
Основные формы язвенной болезни (ЯБ) Основным признаком ЯБ, а не синдрома язвы (например симптоматической), является рецидивирующее течение – т.е. склонность к обострению вследствие непрекращающегося воздействия этиологического (-их) фактора (-ов) • ЯБ, ассоциированная с H.pylori • ЯБ, не ассоциированная с H.pylori • Лекарственные язвы при постоянном приеме • НПВП • АСК • Кортикостероиды • Клопидогрель • Варфарин • Эндокринные язвы (синдром Золлингера-Эллисона) • Идиопатическая гиперсекреция HCl • «Сосудистые» язвы (синдром мезентериальной ишемии, портальная гастропатия) H.pylori усугубляет течение язв желудка и ДПК любой другой этиологии Tytgat GN. Etiopathogenetic principles and peptic ulcer disease classification // Dig Dis. 2011;29(5):454-8. Tang C.L. et al. Eradication of H.pylori Infection Reduces the Incidence of Peptic Ulcer Disease in Patients using NSAIDs: A Meta-Analysis. Helicobacter. 2012;17(4):286-96.
XX-XXI век: смена представлений о язвенной болезни Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией H.pylori – излечимое заболевание! • Эпидемиология язвенной болезни • Значимое снижение распространенности • Снижение заболеваемости, коррелирующее со снижением распространенности инфекции H.pylori • Достигнутый H.pylori-негативный статус в отсутствие прочих факторов риска гарантирует отсутствие рецидива • H.pylori-негативный статусснижает вероятность рецидивов язв у лиц с НПВП-гастропатией (OР=3,08; 95% ДИ: 1,26-7,55, p=0,010) Tytgat GN. Etiopathogenetic principles and peptic ulcer disease classification // Dig Dis. 2011;29(5):454-8. Tang C.L. et al. Eradication of H.pylori Infection Reduces the Incidence of Peptic Ulcer Disease in Patients using NSAIDs: A Meta-Analysis. Helicobacter. 2012;17(4):286-96.
Распространенность H.pyloriв мире у взрослых 35% 35% 84% 38,2% 57% 74% 42% 94% 43% 82% 67% 83% 97% 95% 55% 70% 15% Ford A.C., Axon A.T. // Helicobacter. 2010; 15 (Suppl. 1):1-6.
Динамика распространенности инфекции H.pyloriв популяции за 20 лет В развитых странах снижение / В развивающихся – нет убедительных данных Данные по Японии, S. Nakajima et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25 (Suppl. 1); S99–S110.
Динамика распространенности инфекции H.pyloriу детей в России • Санкт-Петербург, Россия; 1995-2005 гг. • Анти-H.pylori IgG / оценка демографических данных, социально-экономического статуса • Низкий уровень образования родителей повышает риск инфицирования на 80% (OР 1,8, 95% ДИ 1-3.2; р=0,06). • Никакие прочие ассоциации распространенности H.pylori (связь с полом, типом жилья, доходом, числом вместе проживающих людей) обнаружены не были Tkachenko MAet al. Dramatic changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection during childhood: a 10-year follow-up study in Russia // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45(4):428-432.
Динамика распространенности ЯБ в период активного включения эрадикационных схем в клиническую практику *Данные ретроспективного эндоскопического исследования по обращаемости с анализом выборки 917 больных Xia H.H. et al. Reduction of peptic ulcer disease and Helicobacter pylori infection but increase of reflux esophagitis in Western Sydney between 1990 and 1998 // Dig Dis Sci. 2001;46(12):2716-2723.
Пациенты с ремиссией% Пациенты с ремиссией% H. pylori - H. pylori - 75 75 50 50 H. pylori + 25 25 H. pylori + 0 0 0 2 4 6 8 10 12 0,5 1 1,5 2 Месяцев после окончания курса лечения Лет после окончания курса лечения ЭрадикацияH. pylori способствуетдолгосрочнойремиссии язвенной болезни желудка и ДПК Язва ДПК Язва желудка Miehlke et al, Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995;7(10):975-8.
Истинного повышения числа осложнений нет • Частота осложненных форм ЯБ остается прежней, но: • Снижается частота заболеваемости и распространенности H.pylori-ассоциированной ЯБ в развитых странах • Сохраняется на прежнем уровне назначение НПВП • Увеличилось число больных, принимающих аспирин ± клопидогрель ± варфарин • Расширение показаний • Старение популяции Hagymási K, Tulassay Z. Orv Hetil. 2010 27;151(26):1054-61. Sostres C. et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(2):121-32.
Объективные эпидемиологические данные в России отсутствуют • Распространенность • 8% (П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 2004)* • 7-10% (В.Т. Ивашкин, 2005)* • Заболеваемость • Имеет тенденцию к росту (Калинин А.В., 2002)* • 157,6 случаев на 100 тыс. населения (данные Минздравсоцразвития, 2001)** • Инфицированность населения H.pylori– 80-100% (И.В.Маев, А.А.Самсонов)* • Рост госпитализаций по поводу осложнений ЯБ в 2,2 раза (А.А. Шептулин, 2004)* * - происхождение данных цифр в отсутствие специально проведенных исследований не известно ** - отчетом вообще не фиксируются случаи впервые выявленной ЯБ, т.к. в МКБ-10 такого понятия нет! Тогда что мы имеем? Распространенность вместо заболеваемости?!? Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ. 2012 г. (Из личного архива).
Эрадикация инфекции H.pylori Уменьшение секреции соляной кислоты уменьшение агрессивного воздействия и создание условий для действия антибиотиков Профилактика рецидивов и осложнений Главные цели терапии ЯБ Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ. 2012 г. (Из личного архива).
Что обеспечивает рецидив язвенной болезни? • Персистирование инфекции H.pylori • Отсутствие эрадикационной терапии • Неэффективная эрадикационная терапия (рецидив) • Реинфекция • Прием НПВП • Прием ацетилсалициловой кислоты в любых дозах Язва желудка и/или ДПК Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ. 2012 г. (Из личного архива).
Рецидив и реинфекция H.pylori Рецидив Реинфекция Повторное выявление инфекции H.pylori любыми тестами, кроме серологии после курса успешной эрадикационной терапии (т.е. с отрицательным контролем) в сроки 6-12 месяцев и более Т.е. реинфекция – это повторное заражение • Выявление H.pylori любыми тестами, кроме серологии после курса эрадикационной терапии • Синоним неэффективного курса лечения • Показание к терапии 2 линии или резервной схеме • Второй подряд рецидив – показание к бактериологическому исследованию биоптатов СО желудка на резистентность H.pyloriк а/б препаратам В 75% случаев рецидив инфекции или реинфекция H.pylori обеспечивают рецидив язвенной болезни Miehlke S. et al. H.pylori reinfection is rare in peptic ulcer patients cured by antimicrobial therapy // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8(12): 1161-3. van der Ende A. Reinfection versus recrudescence in Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 1997;11 Suppl 1:55-61. Cameron E.A.B. et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (9): 1355-8
Пути реинфекции H.pylori Совпадают с путями инфицирования • Орально-оральный • Фекально-оральный • Ятрогенный: • эндоскопия, • рН-зонды, • прочие зонды (декомпрессионные, страховочные, для нутритивной поддержки и др.). • Контакт с желудочным содержимым (рвотные массы) Blum AL. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease // Scand J Gastroenterol Suppl. 1996;214:24-7 Ramírez Ramos A& Sánchez Sánchez R. H.pylori 25 years after (1983 -2008): epidemiology, microbiology, pathogenics, diagnostics and treatment // Rev Gastroenterol Peru. 2009;29(2):158-70.
Частота реинфекции H.pyloriв крупных исследованиях • 1,7-3,4%* (n=401, 12 месяцев, ВосточнаяЕвропа - Швеция) • 1,8%** (n=557, 5 лет, Бразилия) • 9,1% *** (n=187, 3,5 года, Ю. Корея) • У детей 18-25% (5,5-6% в год)**** *Z. Tulassay et al., Scand J. Gastroenterol., 2010; 45: 1048–1058 ** Silva F.M. et al. Helicobacter 2010;15(1):46-52. *** Ryu K.H. et al. World J Gastroenterol. 2010;16(2):251-5. **** Halitim F. et al. Helicobacter. 2006 11(3):168-72.
«Привычный» портрет язвенника «Пивная» Шульженко В.В., р. 1949 г. http://gorod.tomsk.ru Успокаивающий «нервы» Худой, уставший, занятой, немного нервный сотрудник офиса Курящий водитель Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней МГМСУ 2011 (из личного архива)
Клиническая картина язвенной болезни • Болевой абдоминальный синдром 85-90% больных ЯБ • Частота ниже у пожилых и в группах с осложненным течением ЯБ • Аналогичные боли при ФД (болевая форма) • Изжога – это симптом другой болезни (ГЭРБ) • Латентно протекает до 50% НПВП-ассоциированных язв Barkun A., Leontiadis G.Am J Med. 2010;123(4):358-66 ЖернаковаН.И. Клин. Мед. 2009;87(4):44-6. Park H.J. Gastroenterol. Hepatol. 2011;26 (Suppl. 3):12-14. Sostek M.B. et al. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(4): 847-54
Есть ли клинические особенности после эрадикационной терапии? • Симптомы • функциональной диспепсии, • отрыжка, • изжога • статистически достоверно чаще встречаются у лиц с реинфекцией / рецидивомH.pylori(после лечения по поводу ЯБ) O'Connor H.J. Six-year follow-up after Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer disease // Ir J Med Sci. 2001;170(1):24-7.
Уреазный тест и определение антигена в кале эквивалентны по своей точности Серологический метод – единственный, на результаты которого не влияют: обсемененность НР, наличие атрофии слизистой, прием антисекреторных препаратов и антибиотиков. Следует применять валидизированные тесты определения антител класса IgG Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Диагностика инфекции Н.pylori P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com
Если больной получает ИПП, то их прием нужно прекратить за 2 недели до тестирования. Если нельзя прекратить, использовать серологические методы Микробиологический метод (получение культуры) применять у больных с неэффективностью лечения Молекулярные методы (ПЦР в режиме реального времени) использовать для выявления резистентности к кларитромицину (ген 23S rRNA, мутации A2142C, A2142G, A2143G) Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Диагностика инфекции Н.pylori P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com
для определения чувствительности Н.pyloriк метронидазолу нет молекулярных методов если после получения культуры Н.pylori определяется чувствительность к антибиотикам, включать в их число и метронидазол если определена чувствительность к кларитромицину молекулярным методом, отдельно культура для определения чувствительности к метронидазолу не высевается Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Диагностика инфекции Н.pylori P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com
Контроль эффективности эрадикации следует проводить не ранее, чем через 4 недели после эрадикации, используя для этого уреазный дыхательный тест или определение антигена в кале. Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Диагностика инфекции Н.pylori P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com
Ретроспективный анализ а/карт пациентов старше 16 лет, обратившихся по поводу ЯБ в 2004-2005 г. Цель – выявление реальной ситуации с DS и лечением ЯБ Кол-во карт – 1398 Центры – Москва, Казань, Красноярск, Новосибирск, Ростов, СПб, Смоленск Инфекция Н.pylori: проблемы в России Российское многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование ULCER Л.С. Страчунский, В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. №6, 2005
Диагностика Нр до лечения – 22,5% Контроль эрадикации – 6,7% Нерациональная терапия – 81% Низкоэффективные схемы – 34% Монотерапия – 30% Неадекватное дозирование Антациды (15%), препараты с недоказанной клинической эффективностью (15%), Н2 блокаторы (5%) Нерациональное назначение лечение гастроэнтерологами / терапевтами – 63% / 37% Отсутствие эрадикационной терапии – 1% Инфекция Н.pylori: проблемы в России Результатыисследования ULCER N=1398 1% 18 % 81% Нерациональная терапия Терапия не назначалась Рациональная терапия Л.С. Страчунский, В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, Росс. журн.гастроэнтерол.,гепатол.,колопроктол. №6, 2005
Снижение эффективности тройной терапии во всем мире
Снижение эффективности тройной терапии – важнейшая проблема • Причина в длительности? • 7 → 10 → 14 дней → снижение комплаентности? • Причина в растущей резистентности к базовым антибиотикам? • Кларитромицину • Метронидазолу • Амоксициллину • Причина в полиморфизме гена CYP 2C19? • Уменьшение антисекреторного эффекта ИПП • Опосредованное уменьшение эффективности антибиотиков
Резистентность к антибактериальным препаратам I линии % Систематический обзор: 1993-2009, N = 11697 • 17 Европейских • 10 Азиатских • 2 Африксанских • 2 Американских исслед. De Francesco V. et al. J Gastrointestin Liver Dis. 2010
Стандартная тройная терапия эрадикацииHelicobacterpylori, включает в себя: • Ингибитор протонной помпы (ИПП) • Кларитромицин • Амоксициллин или метронидазол • ОСТАЕТСЯ ВЫБОРОМ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ВО ВСЕМ МИРЕ Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., et al. // Gut 2012; 61:646-664.
Письмо-обращение президента РГА - Академика В.Т.Ивашкина
Среди прочих макролидов кларитромицин имеет самую низкую (0,03 мкг/мл) минимальную подавляющую концентрацию в отношении H.pyloriипоэтому является единственным рекомендованным макролидом для эрадикации Обладает высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК. Отличается избирательностью действия в отношении H.pylori- эффективность кларитромицина при эрадикации выше азитромицина почти на 30%, т.к. азитромицин не накапливается в желудочном секрете. Обладает дополнительными эффектами - противовоспалительным и действием на биопленки Почему кларитромицин был включен в первую линию эрадикацииH.pylori? Sullivan B., Coyle W. et al., Am J Gastroenterol. 2002 Oct;97(10):2536-9.
Лечение инфекции H.pylori: метаанализы 1992-2011 BuzásG.M. World J Gastroenterol. 2010 Aug 21;16(31):3865-70.
Результаты последних мета-анализов по оценке терапии 1 линии – основа решений Маастрихт-4 BuzásG.M. World J Gastroenterol. 2010 21;16(31):3865-70.
Увеличение длительности тройной терапии 1 линии с 7 до 10-14 дней дает 5% преимущества Может быть рекомендована 7-ми дневная терапия Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Длительность терапии 1 линии 1 а / А 1 а / А P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com
увеличение длительности эрадикационной терапии до 14 дней (14-ти дневная терапия на 12% эффективней, чем 7-ми дневная) 7-ми дневные схемы могут быть применены, если качественными «локальными исследованиями» продемонстрирована ее эффективность и рентабельность Вспомним Маастрихт-3 (Флоренция, 17-18 марта 2005 г.) Длительность лечения Malfertheiner P. et al. Gut. 2007;56(6):772-81
Контроль проведения терапии Утверждение 18 УДТ и моноклональный тест по стулу рекомендованы в качестве неинвазивных тестов для определения успешности эрадикационной терапии, серология не нужна • Уровень доказательности: 1a • Степень рекомендации: A Утверждение 19 Для определения успешности эрадикацииH. pylori интервал после завершения эрадикационной терапии должен составлять как минимум 4 недели. - Уровень доказательности: 2b - Степень рекомендации: B Маастрихт-4, В.А. Исаков
Специальные рекомендации Утверждение 20 1) При неосложненной ЯБДК продолжение лечения ИПП не рекомендуется . • Уровень доказательности: 1А • Степень рекомендации: А 2)При ЯЖ и осложненной ЯБДК продолжение ИПП рекомендуется - Уровень доказательности: 1b • Степень рекомендации: А Утверждение 21 Эрадикационная терапия при кровотечениях из язв должна начинаться с момента рентродукции питания через рот. • Уровень доказательности: 1b • Степень рекомендации: А Маастрихт -4, В.А.Исаков
Нексиум – эрадикация H.pyloriза 1 нед без необходимости в последующей поддерживающей терапии Z. Tulassay et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(12):1457-65.
Лечение язв различных размеров и локализации • Язвенная болезнь желудка и ДПК требует обязательной диагностики H.pylori и эрадикационной терапии с контролем • Схемы эрадикационной терапии одинаковы, 7 дней • Но: • Язвы ДПК более 1 см в диаметре, • ранее осложненные язвы, • возраст старше 60 лет, • параллельный прием НПВП, АСК, антикоагулянтов и ГКС, • любые язвы желудка требуют терапии ИПП (±ВТД) до рубцевания / эпителизации язвы Costa F, D'Elios MM.Expert Rev Anti Infect Ther. 2010;8(8):887-92. Pilotto A. et al. Drugs Aging. 2010; 27(7): 545-58. Holle G.E. Int J Mol Med. 2010; 25(4): 483-91.
Мета-анализ эффективности эрадикации с использованием эзомепразола (20 мг х 2 р/д) в сравнении с другими ИПП в режиме 7-ми дневной тройной терапии (ИПП+кла+амо) 5% преимущества Xia Wang Jing-Yuan Fang Rong Lu Dan-Feng Sun, Digestion. 2006;73(2-3):178-86.
Актуальность терапии 1 линии несомненна, но Если чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения лечения не определялась, а Резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15-20% –ее назначать не следует Резистентность к кларитромицину в данном регионе менее 15% / неизвестна (?) – ее назначать необходимо Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Этапность лечения сохранена P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com 1 а / А
ИПП + мет + тетра + висмут Альтернатива терапии 1 линии вне зависимости от резистентности к КЛА Должна назначаться в качестве альтернативы 1 линии в регионах с высокой резистентностью к H.pylori Если такая терапия недоступна, то назначается: Последовательная терапия или Не содержащая препараты висмута квадротерапия (ИПП + 3 а/б) Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Квадротерапия 1 а / А P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infectiontheMaastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61:646-664.Downloaded from gut.bmj.com on May 4, 2012 - Published by group.bmj.com
ИПП + мет + тетра + висмут или тройная терапия с левофлоксацином После неудачи квадротерапии в регионах с высокой кларитромицин-резистентностью должна быть назначена тройная терапия с левофлоксацином Необходимо учитывать растущую резистентность к левофлоксацину Маастрихт-4 (Флоренция, 12-13 ноября 2010 г.) Эмпирическая терапия после неудачи 1 линии 1 а / А 5 / D 2b / B Неопубликованные данные. Рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Европейская группа по изучению H.pylori. Материалы конференции 2010. Планируется к публикации 05.2012
Резистентность к левофлоксацину2007-2011 гг. % Систематический обзор; N=1562 % De Francesco V. et al. J Gastrointestin Liver Dis. 2010 Dec;19(4):409-14.
Резистентность к левофлоксацину2007-2011 гг. % Систематический обзор; N=1562 % De Francesco V. et al. J Gastrointestin Liver Dis. 2010 Dec;19(4):409-14.
Последовательная терапия • Первые работы в 2007 г. (Италия) • ИПП + амо → 5 дней, • далее ИПП + кла + мет → 5 дней • Дозы эквивалентны схеме 1 линии Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen forH.pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007 56(10):1353-7.
Последовательная терапия, 2012 • Опубликованы результаты более 50 исследований, в т.ч. 15 РКИ • Практически во всех исследованиях отмечены преимущества над параллельными схемами • Подтверждено результатами мета-анализа Gatta L. et al. Am J Gastroenterol 2009 104:3069–307
Участие пациента в лечебном процессе • «Обязанности» пациента: • Прекращение курения ; • Отказ от крепких спиртных напитков ; • Прием пищи 4-5 раз в день в небольших количествах ; • Исключение из рациона копченостей и консервированных продуктов; • Пунктуальное выполнение рекомендаций по режиму, образу жизни и медикаментозному лечению. Саблин О.А., VII Российская Гастронеделя, 10-12 октября 2011, Москва
Курение снижает эффективность эрадикации H.pylori Курение по данным мультицентровых исследований снижаетэффективность эрадикации Н.pylori. Broutet N., 2003; De Francesco V., 2004; Camargo M.C., 2007 Сигаретный дым может вызывать индукцию ферментов цитохромаР450 Miyoshi M. etal., 2001 Курение - независимый фактор риска неудачной эрадикации H.pylori (OР=2,81), особенно у медленных инактиваторов по гену CYP2C19 P450 Suzuki T et al., 2007 Саблин О.А., VII Российская Гастронеделя, 10-12 октября 2011, Москва