IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS com Desregulação do Sistema Imune

1. Magda Carneiro-Sampaio Depto de Pediatria, FMUSP IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS com Desregulação do SistemaImune

2. Fenômenos auto-imunes IMUNODESREGULAÇÃO • Reações alérgicas • Reações inflamatórias exageradas Manifestações clínicas das IDPs • Infecções de repetição / muito graves / por germes oportunistas • Neoplasias

3. Síndrome IPEX Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked UNIFESP-EPM Lactente de 4 meses com diarréia crônica, lesões cutâneas generalizadas tipo dermatite atópica, IgE > 2.500 UI/ml, trombocitopenia

4. intron 9 exon 10 Ausência de células T reg (CD25+ Foxp3high) no sangue periférico de um lactente de 2 meses com IPEX Hospital das Clínicas da FMUSP

5. IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked ) Principais manifestações descritas em 98 pacientes Coutinho et al. Things we have learned from IPEX patients, submitted, 2011

6. Recém-nascido com IPEX: doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus e trombocitopenia - falta de células T regulatórias - Maternidade São Luiz, SP

7. APECED Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Paciente de 40 anos com candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo, hipoadrenalismo, diabetes mellitus tipo 1 e alopecia Múltiplasmanifestaçõesautoimunes órgão-específicas Hospital das Clínicas da FMUSP

8. 200X FMUSP &Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal 100X TIMO de um lactente com cardiopatia congênita: células epiteliais da medula expressam AIRE (Autoimmune Regulator)

9. Medullary Epithelial Cell (MEC) AIRE promove a expressão ectópica de antígenos específicos de outros tecidos no timo 200X 100X D. Mathis & C. Benoist. A decade of AIRE. Nature Rev Immunol, 2007;7:645-50

10. Control patient Down syndrome Imunofluorescência para AIRE em timo de pacientes com Síndrome de Down (SD) e de controle Lima et al. Journal of Immunology vol 187, 2011 (epub ahead of print)

11. 400 400 p<0.0001 p<0.01 300 300 2 2 /mm /mm + + 200 200 Cells AIRE Cells AIRE 100 100 0 0 DS Control DS Control n=6 n=27 n=8 n=15 Infants (<1 year-old) Children (1 – 12 years-old) Número de células AIRE+ /mm2 no timo das crianças com SD foi significativamente menor que nos controles 70.48 ± 49.6 cells/mm2 in DS (N=14) X154.70 ± 61.2 in controls (N=42)

12. ALPS (Autoimmune Lymproliferative Syndrome): linfoadenomegalia, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica Defeito da apoptose de linfócitos mediada por Fas Instituto da Criança – HC-FMUSP

13. Menino de 6 anos apresentando linfonodos aumentados e esplenomegalia

14. Portadores de ALPS apresentam números elevados de células T duplo negativas com TCR ab no sangue A 6-year-old ALPS boy CD3+CD4-CD8- TCR alfa/beta+ 33.7% (1,071 cells/mm3) Healthy Adult Control CD3+CD4-CD8- TCR alfa/beta+ 0.2% (5 cells/mm3) LIM-56 FMUSP

15. Deficiência de C1q : 93% dos afetados desenvolvem LES A maior parte dos pacientes apresenta glomerulonefrite, acometimento do SNC e fotosensibilidade marcante Instituto da Criança – HC-FMUSP

16. Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C1q levels:2 patients with undetectable values in at least 2 different samples, using distinct methods, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3 Jesus et al. LUPUS, in press, 2011

17. Serum C2 levels in 72 JSLE patients: 3 patients with persistently low C2 values, and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C2 levels:3 patients with undetectable or persistently low levels and 28bp-deletion in exon 7, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3 * Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

18. * Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C4 levels:3 patients with persistently low C4 levels, 2 of them with low C4A and C4B copy number, and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels TEXTO *

19. 500 P3 IgA (mg/dl) P50 400 P97 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adults - Age (years) Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum IgA values:3 patients with IgA <7mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses Instituto da Criança – HC-FMUSP One patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

20. 600 P3 IgM (mg/dL) P50 P97 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adultos Age (years) Age (years) Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum IgM values :3 patients with IgM <30mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses Instituto da Criança – HC-FMUSP

21. Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum IgG2 values:4 patients with IgG2 <20mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses IgG2 (mg/dL) Instituto da Criança – HC-FMUSP

22. Total IgG levels:the 10 SLE patients with IgA, IgM or IgG2 deficiencies present normal IgG levels Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients

23. Estudo de Imunodeficiências Primárias em LES Juvenil Principais achados: • 16 / 72 (22%) apresentaram evidência de IDP: 2 deficiências completas de C1q, 2 C4, 2 C2, 4 IgG2, 3 IgM, 2 IgA, e 1 com deficiência de IgA, deficiência tipo 1 de C2 e C4 persistentemente baixo • 4 / 13 (31%) dos meninos apresentavam IDP: 1 deficiência de C1q*, 1 C2, 1 IgG2, e 1 IgM* • 30 / 68 (44%) apresentavam IgE >100IU/ml, sendo que apenas 7 tinham manifestações alérgicas respiratórias ou cutâneas; todos negativos para parasitoses intestinais Jesus, AA. et al. Complement and Antibody Primary Deficiencies in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus. LUPUS, 2011 (in press)

24. Lupus cutâneo em carreadora da mutação para a Doença Granulomatosa Crônica ligada ao X (gene CYBB) Hospital Nacional de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentina

25. Síndrome Hemofagocítica (HLH*) • Entidade muito grave, potencialmente fatal, resultante da ativação descontrolada de linfócitos T e macrófagos, que infiltram vários órgãos e secretam grandes quantidades de citocinas pro-inflamatórias • Sinais cardinais: febre prolongada, mau estado geral, hepatoesplenomegalia e citopenias • Níveis séricos de ferritina, triglicerídeos, CD25 elevados, e baixos de fibrinogênio • Formas: i) familiares (mutação no gene que codifica a perfurina) ii) associadas com algumas IDPs (síndrome de Chédiak-Higashi) iii) secundárias(síndrome de ativação macrofágica) *HLH: HemophagocyticLymphohistiocytosis

26. Fisiopatologia da Síndrome Hemofagocítica (HLH) “Tempestade” de citocinas Saint Basile et al. Nature Immunol Rev. Vol 11 pg. 568, 2010

27. Eritrofagocitose: achado frequente na HLH Instituto da Criança – Hospital das Clínicas da FMUSP

28. Síndrome Hemofagocítica (HLH) Principais manifestações clínicas e laboratoriais em 65 pacientes: Janka G. Hemophagocytic syndrome: when the immune system runs amok. Klin Padiatr, 2009; 221: 278-85

29. Autoimundade em DeficiênciaSeletive de IgA (SIgAD - 1:500–1.000 in general population) • Avaliando uma coorte de 81 adultos jovens com Deficiência de IgA, diagnosticados na infância por infecções respiratórias de repetição, encontramos 16 (20%) com manifestações autoimunes e 20 (25%) com títulos elevados de autoanticorpos: • hipotireoidismo, artrite crônica e doença celíaca foram • as mais frequentes Jacob et al. Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J Clin Immunol, 28 (suppl): S56-61, 2008

30. 24% 2% 4% 5% 21% Imunodeficências Primárias: casuística do Hospital das Clínicas da FMUSP de menores de 2 anos (N=119) 17% 13% 13% 25% 75%

31. Quando pensar que uma criança com uma doença autoimune possa ter uma IDP associada? • Alta susceptibilidade a infecções ou a uma dada infecção • Qualquer doença autoimune em lactente ou criança de baixa idade • Particularmente em meninos • Doenças autoimunes múltiplas em qualquer idade • Presença de manifestações atópicas ou atópico-símile, e mais ainda se houver níveis elevados de IgE • História familiar de imunodeficiência Carneiro-Sampaio & Coutinho. PID unravel critical aspects of pathophysiology of autoimmunity J ClinImmunol, 2008; 28(suppl1):S4-10