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Hypertension Artérielle Pulmonaire Traitements en 2007 à l’heure de la T2A

Hypertension Artérielle Pulmonaire Traitements en 2007 à l’heure de la T2A. Club HTAP. Université Joseph Fourier. CHU de Grenoble. Club HTAP créé en 2000 Réseau HTAP – Centre de Compétence Pédiatrique et Adulte. Pédiatres – S. Douchin, G. Blaysat, I. Pin

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Hypertension Artérielle Pulmonaire Traitements en 2007 à l’heure de la T2A

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  1. Hypertension Artérielle PulmonaireTraitements en 2007 à l’heure de la T2A Club HTAP Université Joseph Fourier CHU de Grenoble

  2. Club HTAP créé en 2000 Réseau HTAP – Centre de Compétence Pédiatrique et Adulte • Pédiatres – S. Douchin, G. Blaysat, I. Pin • Cardiologues – H. Bouvaist, C. Saunier • Imageurs – M. Coulomb, G. Ferretti, J. Ph. Vuillez • Réanimateurs – D. Barnoud, A. Bonadonna, R. Hamidfar, J.F. Timsit, C. Schwebel • Pathologistes - Elisabeth Brambilla, Sylvie Lantuejoul • Pneumologues – C. Saint Raymond, D. Bertrand, C. Cracowski, B. Coltey, C. Pison • Infectiologue et Internistes – P. Leclerc, B. Imbert, C. Seinturier, P. Carpentier • Groupe de Transplantation Thoracique du CHU de Grenoble • Clinique de Chirurgie Cardiaque • Fonctionnalistes – B. Wuyam, B. Aguilaniu • Pharmacologue et CIC – J.L. Cracowski • ARCs – C. Chérion, B. Leprohon, J. Ferran • Pharmacie hospitalière • AGIRàDom

  3. Club HTAP créé en 2000 Comment ? • Registre en place depuis 2007 • Protocoles communs de soins, procédures des soins, dispensiations des médicaments et protocoles de recherche • ARCs • Réseau Maladies Rares – Réseau HTAP – ARHCentre de Référence National – Antoine Béclère – Pr. G. Simonneau • Adulte depuis 2004 • Pédiatrique depuis 2007 • Groupe de Transplantation Pulmonaire : 120 greffes dont 14 HTAP • Thrombo-endartériectomie : 25 dont 5 à Grenoble • Réunions de travail : 3-4 / an au CHU et EPU région sanitaire

  4. Club HTAP • Patients suivis de puis 1995 : 400, 100 décès, 1 cas incident / semaine • 2005 : 328 séjours pour HTAP • Protocoles antérieurs : 12 papiers indexés, souvent coopératifs • Industrie • Ilomédine, Ventavis®, phase III • Béraprost, phase III • Sildénafil vs Placebo + Flolan • Sitaxsentan, phase III-IV • Association Bosentan + Sildénafil • Universitaires • Isoprostanes urinaires • Registre Itinérair • iP4 • STEP • Troubles respiratoires liés au sommeil • Volume capillaire, St Etienne-Grenoble

  5. Humbertet al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

  6. Mesures générales • Eviter les efforts violents, grossesse formellement CI, DIU ou estrogènes ou progestatifs faibles doses AG contre indiquée pas de biopsie pulmonaire • Mais activités physiques régulières bénéfiquesCirculation 2006;114:1482 • Anticoagulants, INR  2 • Diurétiques : utiles • Digitaliques si FA, attention si hypoxémie et insuffisance rénale • Vaccinations grippe, pneumocoque

  7. Bosentan (A)

  8. Inhibiteurs calciques • jamais sans évaluation préalable • chez les répondeurs uniquement +++Sitbon O. Eur Respir J 1998;12: 265PAPm < 40 mm Hg et baisse PAPm ≤ 10 mm Hg avec DC normal ou élevé7% à long terme sur 557 sujets testés • moitié de la dose cumulée qui reproduit l ’effet du NO, administrée en 3 à 4 prises prescrite de façon progressive; contrôle à 3 mois • pas de forme retard • Diltiazem = 360-720 mg /j • Nifédipine = 80-180 mg / j • Amlodipine • pas de Vérapamil

  9. Eposprosténol ou Flolan Barst RJ. NEJM 1996;334: 296-30181 patients- 30% RAP en 8 semaines8 décès groupe Ttt conventionnel McLaughlin VV. NEJM1998; 338: 273-7suivi 27 patients 17 moisbaisse 53% RAP Grenoble21 sous Flolan7 décès, dont 2 de sepsis

  10. Eposprosténol ou Flolan Sitbon et al. JACC 2002; 40: 780-8

  11. Eposprosténol • La première thérapeutique majeure, l’étalon.. • HTAP • HTAP avec sclérodermie : 3 études dont 1 RCT+ 108 m à 3 mois, hémodynamique favorableAnn Intern Med 2000;132:425sécurité, efficacité < HTAPi • Ne pas oublier ce ttt dans les stades IV

  12. Tréprostinil ou Remodulin • SC en perfusion avec pompe à insuline • Longue demi-vie +++ • Tolérance locale variable voire médiocre • RCT positif avec + 16 m, réponse dose dépendanteAm J Respir Crit Care Med 2002;165:800 • IV étude ouverte positive chez 16 sujets en classe III-IVà 12 semaines, + 82 m en 6 min, + 0,47 L/min/m2Chest 2006;129:683enregistré IV FDA en 2004 • Transition Epoprosténol à Tréprostinil, possible 27/31 sujetsmais dose X2 à 12 mois vs dose Epoprosténol 83 vs 40 ng/kg/min Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1586-89

  13. Ilosprost ou Ventavis • Iloprost nébuliséeOlschewski H et al. Ann Intern Med 1996; 124: 820-4

  14. Ilosprost ou Ventavis • RCT, étude pivot de 3 moisNew Engl J Med 2002;347:322critère de jugement composite +PM6 min + 36 min, 59 si HTAPi • 2 études ouvertes à long terme contradictoiresNew Engl J Med 2000;342:1866Eur Heart J 2005;26:1895 • Association avec Bosentan, RCT, 67 sujets Am J Respir Crit Care 2006;174:1257

  15. Safety and pilot efficacy Trial in combination with bosentan for Evaluation in Pulmonary arterial hypertension (STEP-1 study) • Etude randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo • Durée : 12 semaines • HTAP, n = 65 (55% idiopathiques, 45% associées) • Traitement par bosentan (> 4 mois), • addition : iloprost inhalé ou placebo • Critères : TM6, classe fonctionnelle NYHA, hémodynamique, délai d’aggravation clinique McLaughlinet al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 : 1257-63

  16. STEP-1 : résultats Iloprost + Bosentan Placebo + Bosentan p D D S0 S12 S0 S12 TM6m Index de Borg NYHA amélior NYHA stable Détérioration à S12 336 3,9 367 3,4 30 -0,5 11 (34 %) 20 (63%) 0 340 3,5 343 3,6 4 0,0 2 (6%) 31 (91%) 5 (15%) 0,051 0,16 0,002 0,022 Iloprost : post inhalation p, pour la difference de changement McLaughlinet al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 : 1257-63

  17. STEP-1 : valeurs hémodynamiques S0-S12 Iloprost + Bosentan p Placebo + Bosentan % change % change S0 S12 S0 S12 mPapmmHg RVP dyn.s.cm-5 DC L/min mPAS mmHg 51 821 4,74 88 46 676 4,82 87 -12% -19,7 % 5,3 % - 0,8 % 52 783 4,61 83 55 867 4,57 86 3,2 % 6,7 % -3.2 % 3,6 % <0,0001 <0,001 0,824 0,609 Iloprost : post inhalation p , pour la différence de % changement McLaughlinet al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 : 1257-63

  18. STEP-1 : délai d’aggravation clinique McLaughlinet al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 : 1257-63

  19. Bosetan ou Tracleer • Antagonistes récepteurs endothéline A et B2RCTLancet 2001;358:1119 - PM6 min + 70 mètresNew Engl J Med 2002;347:322 - PM6 min + 36 mètres • 3 études ouvertes à long terme Eur Respir J 2005;25:244Thorax 2005;60:1025Eur Heart J 2006; 27:589-95 • Enfant, étude ouverte rétrospective chez 86 enfantsJACC 2005;46:697Eisenmenger classe III, RCT, + 53 mètresCirculation 2006:114:48-54 • Associations avec Ilosprost, Sildénafil, Epoprostenol

  20. Bosentan 250 mg bid Bosentan 62.5 mg bid Bosentan 125 mg bid Bosentan 62.5 mg bid Screening Placebo Placebo 1 month 3months 3 months Period 1 – Evaluation Period Period 2 – Follow-up Period Baseline & End-point: Week 16 randomization

  21. Efficacité Bosentan en première intention (HTAPi) McLaughlin et al., Eur Respir J 2005; 25:244-9

  22. 100 80 Overall survival 60 Cumulative survival andevent-free status 40 Event-free status* 20 0 0 12 24 36 48 60 Months Of mortality 103 76 48 20 12 0 Subjects at risk, n Of event 103 49 26 11 6 0 Survival and event-free status in PAH patients treated with first-line Bosentan *Survival without lung Tx, need for prostanoid therapy, or acute RHF requiring hospitalisation for iv diuretics and/or dobutamine infusion Provencher S et al. Eur Heart J 2006; 27:589-95

  23. Survival in PAH patients according to baseline and 4-month 6MWD Baseline 4-month 6MWD > 378 m 6MWD > 330 m 100 100 80 80 p=0.005 p=0.002 60 60 6MWD < 378 m 6MWD < 330 m Cumulative survival Cumulative survival 40 40 20 20 0 0 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Months Months 49 41 32 14 9 0 51 38 30 14 10 0 > 378 m > 330 m Subjectsat risk, n < 378 m < 330 m 50 34 16 6 3 0 52 38 18 6 2 0 n = 103 n = 99 Provencher S et al. Eur Heart J 2006; 27:589-95

  24. Bosentan associé aux prostanoïdes • HTAPi (n = 20), prostanoïdes : iloprost inhalé (n=9) • beraprost per os (n=11) • Résultats < objectifs • - TM6 < 350m • - baisse TM6 > 50 m, • - index cardiaque < 2.5 L/min/m2 • Objectif : + Bosentan pour effet thérapeutique maximal Hoeper et al, Eur Respir J 2003; 22:330-4

  25. Bosentan associé aux prostanoides p 3 MOIS BASE NYHAIV:III:II TM6 (m) Puissance (W) VO2max (mL/min/kg) Pas systol max (mmHg) 3 : 17 : 0 346 + 106 43 + 20 11.0 + 2.3 120 + 17 1 : 13 : 6 404 + 101 63 + 17 13.8 + 3.6 139 + 21 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 Hoeper et al, Eur Respir J 2003; 22:330-4

  26. Combi : Iloprost inhalé associé au Bosentan • HTAPi (n = 40), bosentan • Etude randomisée, ouverte, contrôlée • Bosentan (controle, n = 21) • ou bosentan + iloprost inhalé (combinaison, n = 19) • Critère principal : TM6 • Critères secondaires : CF NYHA, VO2, délai aggravation clinique • Analyse intermédiaire  arrêt prématuré Hoeper et al, Eur Respir J 2006; 28:691-4

  27. COMBI : Iloprost + Bosentan Hoeper et al., Eur Respir J 2006; 28:691-4

  28. Sildenafil ajouté Bosentan 6-MWD (m) 406 ± 53 403 ± 80 392 ± 61 500 400 300 346 ± 66 200 277 ± 80 100 n = 9, HTAPi avant Sildenafil Base 3 mois 3 mois 6-12 mois Sildenafil associé au Bosentan 11 ± 5 mois Hoeper et al., Eur Resp J 2004;24:1007-10

  29. Sildenafil associé au Bosentan Mathai SCet al., Eur Resp J 2007;29:469-75

  30. Interactions Bosentan et Sildenafil • PharmacocinétiqueInduction du CYP3A4 par le bosentan • Bosentan :  [sildenafil] plasma = - 60% •  réduction potentielle efficacité du sildenafil 1 • Sildenafil :  [bosentan] plasma = + 50% • augmentation hépatotoxicité du bosentan1 • Clinique : importance des interactions ? • Actelion TRAX2: suivi des effets secondaires (foie) • bosentan + sildenafil = bosentan Paul et al. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:107-12 2. Hoeper et al. ATS 2005:A300

  31. Bosentan Randomised trial of Endothelin Antagonist Therapy for PAH (BREATHE-2) Sécurité et efficacité de l’association de bosentan à l’époprosténol chez des patients avec une HTAP sévère Critères Principal :% variation RPT (>30% ?) : S0-S16 Secondaires : changement IC, RVP, mPap, mPod TM6, CF OMS sécurité et tolérance Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

  32. BREATHE-2 : suivi des patients Patients randomisés(n=33) Après époprosténol i.v. 2 ng/kg/min pendant 48 h Epoprostenol + Bosentan(n=22) Epoprostenol + Placebo(n=11) Randomisation 1 test hépatique anl 1 deterioration 2 décès 1 test hépatique anl Arrêt prématuré Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

  33. Placebo + Epoprostenol Bosentan + Epoprostenol BREATHE-2 : valeurs de base (S0) m  sem m  sem 1697  142 1.73  0.09 59.2  4.0 11.9  1.1 286  22.9 17:5 (77%:23%) 1628  154 1.75  0.20 60.9  2.9 11.9  2.2 305  31.0 8:3 (73%:27%) RPT (dyn.sec.cm-5) IC (L/min/m2) mPap (mm Hg) mPod (mm Hg) TM6 (m) NYHA Classe (III:IV) Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

  34. BREATHE-2 : variations des RPT S0 à S16 Placebo + époprosténol (n = 10) Bosentan + époprosténol (n = 19) Humbert et al., Eur Respir J 2004 ; 24: 353-9

  35. BREATHE-2 : valeurs hémodynamiques S0-S16 Placebo + Epo p Bosentan+ Epo % change % change S0 S16 S0 S16 RPT dyn.s.cm-5 IC L/min/m2 mPap mmHg mPod mmHg 1628 1,75 60,9 11,9 1242 2,33 59,2 12,2 -22.6%* 37.9 %* -2.2 % 0.03 % 1697 1,73 59,2 11,9 1016 2,48 52,5 10,0 -36.3 %* 48.7 %* -9.0 %* -0.15 % NS† NS NS NS * p < 0,05 S16 vs S0 † p = 0,07 pour la différence de %changement Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

  36. Sitaxsentan ou Thelin • Antagonistes récepteurs endothéline A • 2RCT : 178 et 245 sujetsefficace 100 mg, interaction AVK ++5% avec transaminases x 3Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441-7JACC 2006;47:2049-56 Ambrisentan • Antagonistes récepteurs endothéline A • 1RCT phase 2: 64 sujetsefficace PM6 min et hémodynamique3% avec transaminases x 3JACC 2005;46:529 • 2 RCT phase 3 en voie d epublication

  37. Sildénafil ou Revatio • 75 références, sans d’études contrôlées en dehors de l’HTAP des fibroses pulmonaires • Circulation 2003;108; 2066-9

  38. Sildénafil ou Revatio • 1 RCT 278 sujets+ sur PM6, hémodynamiquepas de différence sur aggravation cliniqueN Engl J Med 2005;353:2148

  39. Combination study of Epoprostenol and Sildenafil in PAH (PACES Study, résultats préliminaires) Etude multicentrique, double aveugle, contrôlée contre placebo. Patients : HTAP - idiopathique - associée : CTD, CHD (opérée > 5ans) + traitement par époprostenol iv > 3 mois + TM6 = 100 à 450 m NB : CF NYHA : II (environ 25%), III (environ 65%) Randomisation : placebo ou sildenafil, associé à l’époprostenol Sildenafil : 20 mg x 3/j, augmentée à 40mg x3/j puis 80 mg x3/j, selon tolérance Simonneau et al., ATS meeting 2006

  40. PACES Study : suivi des patients Patients randomisés (n= 267) 2 patients non traités Epoprostenol + placebo(n=131) Epoprostenol + Sildenafil (n=134) analyse pour le critère principal n = 119 (91%) analyse pour le critère principal n = 131 (98%) Simonneau et al., ATS meeting 2006

  41. PACES Study : résultats préliminaires Critère principal : changement de la distance parcourue au TM6 état de base vs semaines 4,8,12,16 Placebo Sildenafil effet Sildenafil P S 44.14.9 12.7 4.8 8.6 6.8 S 89.54.7 22.9 4.9 13.4 6.8 S 1213.7 4.7 38.4 4.7 24.6 6.7 S 168.9 5.9 37.1 5.0 28.2 7.7 0.00088 - Simonneau et al., ATS meeting 2006

  42. P < 0.0012 PACES-1 : délai d’aggravation clinique Simonneau et al., ATS meeting 2006

  43. Iloprost inhalé et Sildénafil Étude randomisée, contrôlée, ouverte. n = 30 (HTAP = 16 ; CPTE-PH = 13) Ghofrani et al. Ann Intern Med 2002; 136:515-22

  44. Sildenafil associé à l’Iloprost inhalé HTAP, n = 73 Iloprost Détérioration, n = 14 idiopathique (9) connectivite (5) Iloprost + Sildénafil Amélioration TM6 CF NYHA RVP Ghofrani et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42:158-64.

  45. Critères de choix thérapeutiques Hoeper et al., Eur Respir J 2005; 26:858-63

  46. Influence pronostique des critères de choix thérapeutiques Hoeper et al., Eur Respir J 2005; 26:858-63

  47. Bosentan (A)

  48. Prise en charge chirurgicale HTAP à Grenoble • Thrombo endartèreriectomie 5 à Grenoble sur 25 sujets opérés • Programme VI-1990 au 26-09-07118 receveurs-120 procédures, 35 femmes, 79 hommes, 30 mucoviscidoses5 CP, 32 mono, 83 double monoToutes indications Mucoviscidose p = 0,006 p = 0,001

  49. En pratique • Surveillance clinique • PM6 min, échocardiographie, Pro-BNP au minimum tous les 6 mois • « Lignes de mort » • Syncope, douleur thoracique, signes droits • PM6 < 330 m • Épanchement péricardique • Baisse PAPs ! • Foie cardiaque • Ne pas laisser passer le moment du Flolan et de la transplantation • Éducation thérapeutique • Exercice

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