קווים מנחים בספרות לטיפול תרופתי בבחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה-

1. טיפול ומניעה של בחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה - מפגש החוג לכימותרפיה/האיגוד הישראלי לרדיותרפיה ואונקולוגיה קליני- שרתון סיטי טאור10.11.06–(עודכן ינואר 2007 ( קווים מנחים בספרות לטיפול תרופתי בבחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה- פרופ' נ. חיים- מכון אונקולוגי/ מ.ר. רמב"ם

2. MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) www.mascc.org (-latest update April 2007) ASCO Guidelines (Kris MG et al. J Clin Oncol 24: 2932-47, 2006) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) http://www.nccn.org (Version 1. 2007) קווים מנחים עדכניים לטיפול נוגד בחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה

3. סיווג של התרופות השונות על פי יכולתן להשרות בחילה/הקאה

4. Emetic classification of antineoplastic agents(MASCC, ASCO, NCCN) • High-----------Risk* in nearly all pts (> 90%) • Moderate-----Risk in 30-90% • Low------------Risk in 10-30% • Minimal-------Fewer than 10% at risk *Risk = without prophylaxis

5. High emetic risk*(MASCC) • Carmustine (BCNU) (only if >250 mg/m2 according to NCCN) • Cisplatin (NCCN: only if >50 mg/m2) • Cyclophosphamide > 1500 mg/m2 • Dacarbazine (DTIC) • Nitrogen mustard • Streptozocin * risk in nearly all pts (> 90%)

6. Moderate emetic risk*(MASCC) • Adriamycin/Epirubicin** • Carboplatin • Carmustine(BCNU) < 250 mg/m2 (NCCN) • Cisplatin < 50 mg/m2 (NCCN) • Cyclophosphamide(<1500 mg/m2)** • Cytarabine (>1 gr/m2) • Dactinomycin (NCCN) • Ifosfamide • Irinotecan (CPT-11) • Methotrexate 250- >1000mg/m2)(NCCN) • Oxaliplatin * risk in 30-90% of pts ** AC/EC combination represent a special high-risk group

7. Anthracycline (adriamycin & epirubicin) plus cyclophosphamide combination • Women receiving a combination of anthracycline plus cyclophosphamide represent a situation of particularly great risk of vomiting and nausea (MASCC)*. • A 3-drug regimen (serotonin receptor antagonist, aprepitant and dexamethasone) is recommended (MASCC/ASCO/NCCN). *all patients according toASCO & NCCN

8. Low emetic risk*(MASCC) • Cytarabine (NCCN: low-dose: 100-200/m2) • Docetaxel (Taxotere) • Etoposide (VP-16) • 5-Fluorouracil • Gemcitabine • Liposomal Doxorubicin (Doxil) • Methotrexate (NCCN: if > 50mg/m2< 250mg/m2) • Mitomycin C • Paclitaxel (Taxol) • Pemetrexed (Alimta) • Topotecan • Cetuximab (Erbitux) • Trastuzumab (Herceptin) (minimal according to NCCN) * risk in 10-30% of pts

9. Minimal emetic risk*(MASCC) • Bleomycin • Fludarabine • Methotrexate < 50mg/m2 (according to NCCN) • Vinblastine • Vincristine • Vinorelbine (Navelbine) • Bevacizumab (Avastin) • Rituximab (Mabthera) (according to NCCN) • Trastuzumab (Herceptin) (according to NCCN) * fewer than 10% of pts at risk

10. סיווג של תרופות הניתנות דרך הפה High: • Procarbazine (Natulan) Moderate: • Etoposide (VP-16) • Lomustine (CCNU) • Temozolomide (Temodal) • Vinorelbine • Imatinib (Glivec) Low: • Capecitabine (Xeloda) • Fludarabine (oral) (NCCN) • UFT Minimal: • Chlorambucil (Leukeran) • Erlotinib (Tarceva) • Gfitinib (Iressa)

11. תרופות לטיפול בבחילה/הקאה כתוצאה מכימותרפיה

12. Antiemetic agents: highest therapeutic index (ASCO) • Corticosteroids:Dexamethasone (Dexacort) • 5-HT3 receptor (= serotonin receptor) antagonists:Ondansetron (Zofrane), Granisetron (Setron, Kytril), Palonosetron • NK1 receptor antagonist:Aprepitant (Emend)

13. קורטיקוסטרואידים-הערות כלליות • Dexamethasone is preferred because of its extensive clinical study and wide availability. • Single daily doses are recommended. • Oral is considered as effective as IV administration (although no formal studies have compared oral with parenteral administration). • Apprepitant increases the exposure (AUC) of dexamethasone because it acts as a moderate inhibitor of CYPA4, and corticosteroids are CYP3A4 substrate.

14. Single daily doses are preferred. Oral is effective as IV administration. נוגדי רצפטורים של סרוטונין - הערות כלליות

15. נוגדי רצפטורים של סרוטונין: צורת מתן ומינון Ondansetron (zofran): IV – 8 mg or 0.15 mg/kg [NCCN: 8-12 mg (maximum 32 mg) for acute emesis of high emetic risk] PO –16 mg x 1/day or 8 mg x 2/day (ASCO: 24 mg, NCCN: 16-24 mg) Granisetron (Setron, Kytril): IV – 1 mg or 0.01 mg/kg PO – 2 mg x 1 (NCCN: same or: 1 mg PO bid) Palonosetron (Paloxi): IV (30 min)– 0.25 mg x 1 (day 1 only) (Dolasetron & Tropisetron are also mentioned by MASCC, ASCO & NCCN).

16. Palonosetron vs. other serotonin antagonists • MASCC:“Efficacy and adverse effects are comparable”. • ASCO: “The 2006 Antiemetic Update Committee did not designate a preferred 5-HT3 antagonist…. Although palonosetron….”

17. מתן סותרי סרוטונין לאחר יותר מ-24 שעות ממתן הכימותרפיה התועלת מעטה (אם בכלל) !! (התרופה החשובה ביותר בשלב המאוחר היא דקסמתזון).

18. Meta-analysis of randomized trials comparing antiemetic prophylaxis for delayed emesis with or without 5-HT3 antagonists Geling O. J Clin Oncol 23: 1289-94, 2005: • 5-HT3 antagonist vs. placebo: 5 studies (1716 pts) Absolute risk reduction was 8.2%. • 5-HT3 antagonist + dexamethasone vs. dexamethasone: 5 studies (2240 pts) Absolute risk reduction 2.6%. • Using 5-HT3 antagonists beyond 24 hrs after chemotherapy for the prevention of delayed emesis is not justified.

19. Aprepitant (Emend) Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 • Emend (PO): 125 mg 80 mg 80 mg none • Serotonin antagonist:----------- ---------- --------- ------- • Dexamethasone: 12 mg PO 8 mg PO 8 mg PO 8 mg PO

20. Superiority of Aprepitant (Emend) containing combination • In cisplatin-containing combinations: de Wit R et al. J Clin Oncol 21: 4105-11, 2003 Hesketh PJ et al. J Clin Oncol 21: 4112-19, 2003 (aprepitant + ondansetron + dexamethasone vs. ondansetron + dexamethasone) • In breast cancer patients receiving AC/EC: Warr DG et al. J Clin Oncol 23: 2822-30, 1995 (aprepitant as single agent vs. ondanseton for delayed emesis)

21. Antiemetic agents: lower therapeutic index(ASCO) • Dopamine receptor antagonists:Metoclopramide (Pramin), Sulpiride (Modal) * * also depressant CNS effect • Butyrophenones: Haloperidol • Phenothiazines: Promethazine (= Phenergan) • Cannabinoids:

22. Adjunctive drugs (not recommended as single agents) (ASCO) • Benzodiazepines:(e.g. Lorazepam = Lorivan)* • Antihistamines:(e.g. Promethazine = Phenergan)** *אינה רשומה בארץ להתוויה שלטיפול בבחילה והקאה. אי לכך, יש לציין שהיא ניתנת כטיפול הרגעתי, שמטרתו להפחית בחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה. מנה מומלצת ע"י NCCN : 0.5-2 mg PO, every 4 or every 6 hrs **תרופה זאת שייכת גם לקבוצת הפנותיאזינים, ומקובלת גם כטיפול נוגד הקאה.

23. - Lorivan, Phenergan, Pramin, Modal- Dose and administration • Lorazepam (Lorivan) 1 mg PO x 1-4/day • Promethazine (Phenergan) 12.5-25 mg PO, X 1-4/day • Metoclopramide (Pramin) 20-40 mg PO, X 2-4/day for 3-4 days • Sulpiride (Modal) 50 mg POx3/day or 100 mg IM x1/day

24. Gastric protection from dexamethasone by PPIs or H-2 blockers • במכון האונקולוגי ברמב"ם מומלץ לתת Caps Omeprazole (Losec) (=PPI) 20 mg x 1/day בכל יום שבו ניתנת דקסמתזון (בכל אחד מהמינונים השונים המקובלים לטיפול בבחילה/הקאה). יש לשקול טיפול במינון גבוה יותר (20 מ"ג פעמיים ביום) בחולים עם גורמי סיכון לדימום מדרכי העיכול העליונות. • כאשר יש לתת את הטיפול דרך הווריד: IV Ranitidine (Zantac)(= H-2 blocker) 50 mg

25. הערות כלליות

26. הערות כלליות • ההמלצות הן לטיפול מונע. אם מתפתחת הקאה כלשהיא ו/או בחילה שמפריעה לחולה יש לסטות מההמלצות המפורטות בהמשך ולשקול את המשך הטיפול המונע בהתאם לשיקול אינדיבידואלי. • יש לסטות מההנחיות המפורטות בהמשך גם אם היה כשלון טיפול מונע קודם או שידועים גורמי סיכון משמעותיים .....המשך...

27. גורמי סיכון לבחילה והקאה • בחילה והקאה בטיפול קודם*, * בחילה/הקאה בשלב החריף היא גורם סיכון לבחילה/הקאה בשלב המאוחר. • מצב של חרדה, • מין נקבה (גורם בלתי תלוי? ), • ספור קודם של בחילה והקאה בנסיעות/טיסות, • בחילה והקאה קשים בהריון. • שתיית אלכוהול (100 גרם אלכוהול/יום או 5 משקאות מעורבים ליום-בהווה או בעבר) מהווים גורם מנבא לבחילה/הקאה קלה יותר. DeVita VT et al.Cancer. Principles & Practice of Oncology. 7th Edition.pages 2518-9). המשך.......

28. גורמי סיכון לבחילה והקאה מכימותרפיה - המשך Other risk factors (NCCN) • Partial or complete bowel obstruction • Vestibular dysfunction • Brain metastases • Electrolyte imbalance • Uremia • Concomitant drug treatments including opiates • Gastroparesis

29. כימותרפיה עם דרגת אמטוגניות גבוהה (דרגת סיכון מעל 90%)

30. עקרונות כלליים למניעת בחילה /הקאה בחולים שמקבלים טיפול בדרגה אמטוגנית גבוהה בשלב החריף: מנה בודדת לפני הכימותרפיה = צורות מתן אחרות. • מומלץ לתת לפני הכימותרפיה מנה אחת של כ"א מ-3 התרופות הבאות: • 5-HT3 antagonist • Dexamethasone • Aprepitant (Emend) בשלב המאוחר: • יש לתת שילוב של: • Dexamethasone • Aprepitant (Emend) • יש לתת טיפול מניעתי לתקופה של 4 ימים לפחות (NCCN).

31. שעה לפני תחילת הכימותרפיה: Tab Aprepitant (Emend) 125 mg x 1 30 דקות לפני תחילת הכימותרפיה: Granisetron (Setron, Kytril) 1-3 mg (1mg) , IV, or Ondansetron (Zofrane) 8 mg IV, orPalonosetron 0.25 mg, IV Dexamethasone 12 mg (20 mg according to MASCC), IV - דרגה אמטוגנית גבוהה- שלב חריף (= יום 1)- ניתן לתת Emend

32. - דרגה אמטוגנית גבוהה- שלב מאוחר (= יום 2 והלאה)- ניתן לתת Emend • Aprepitant (Emend) 80 mg x 1, PO days 2, 3 • Dexamethasone 8 mg x 1PO days 2,3,4* *range according to recent guidelines: 8 mg x 1 for 2 days(ASCO) up to 8 mg x 2 for 4 days(MASCC)

33. - דרגה אמטוגנית גבוהה- שלב החריף (= יום 1)- לא ניתן לתת Emend (אפשרות זאת אינה מוזכרת ב- guidelines החדשים). 30 דקות לפני תחילת הכימותרפיה: • Granisetron (Kytril, Setron) 1-3 mg, IV, orOndansetron (Zofrane) 8 mg, IV, or Palonosetron 0.25 mg, IV • Dexamethasone 20 mg, IV • + Lorazepam (Lorivan)

34. Old guidelines for delayed emesis in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (before aprepitant) OldASCO guidelines (1999): cisplatin containing: dexamethasone 8 mg x 2/day, PO, for 3-4 days metoclopramide (pramin), 30-40 mg, 2-4 times/day, PO, for 2-4 days or: oral 5-HT3 antagonists for 2-3 days non- cisplatin: same, except dexamethasone given for 2-3 days and metoclopramide - for 2-3 days.

35. - דרגה אמטוגנית גבוהה- שלב המאוחר (= יום 2 והלאה)=- לא ניתן לתת Emend (אפשרות זאת אינה מוזכרת ב-(guidelines . • Dexamethasone 8 mg x1/day PO or 8 mg x2/day PO, days 2,3,4 or 2,3,4,5* *) ניתן יהיה להתאים את המינון ומשך הטיפול בהתאם לשיקול אינדיבידואלי). • Tab Granisetron (Kytril, Setron) 1mg x 2, or: Tab Ondansetron (Zofrane) 8 mg x 2/day, days 2-4 or 2-5 or:Metoclopramide (Pramin) 10-20 mg x 2-4 times/day, PO, for 2-4 days • +Lorazepam (Lorivan)

36. משלבים הכוללים אנתרציקלינים וציקלופוספמיד

37. טיפול בחולים שמקבלים שילוב של אנתרציקלינים וציקלופוספמיד (על פי MASCC- רק בחולות) • Acute phase: MASCC, ASCO, NCCN:3 drug combination • Delayed phase: MASCC & NCCN: aprepitant +dexamethasone ASCO: aprepitant alone (see also:Warr DG et al. J Clin Oncol 23: 2822-30, 1995)

38. - תשלובת של אנתרציקלינים וציקלופוספמיד- ניתן לתת Emend • ביום הראשון: כמו בטיפול עם דרגת אמטוגניות גבוהה • ביום השני והלאה: כמו בטיפול עם דרגת אמטוגניות גבוהה, אך ניתן לתת דקסמתזון לזמן קצר באופן יחסי ועם מינון נמוך באופן יחסי ובמקרים מסוימים- אף לא לתת דקסמתזון. מוצע: • Dexamethasone 8 mg x 1PO days 2,3

39. - תשלובת של אנתרציקלינים וציקלופוספמיד- לא ניתן לתת Emend • ביום הראשון: כמו בטיפול עם דרגת אמטוגניות גבוהה + Lorazepam • ביום השני והלאה: כמו בטיפול עם דרגת אמטוגניות גבוהה, אך ניתן לתת דקסמתזון לזמן קצר באופן יחסי ועם מינון נמוך באופן יחסי. מוצע: • Dexamethasone 8 mg x1/day PO, days 2,3,4 • + Lorazepam (Lorivan)

40. כימותרפיה עם דרגת אמטוגניות בינונית (דרגת סיכון 30-90%)

41. עקרונות כלליים למניעת בחילה /הקאה בחולים שמקבלים טיפול בדרגה אמטוגנית בינונית בשלב החריף • מנה בודדת לפני הכימותרפיה = צורות אחרות. • מומלץ השילוב של נוגדי סרוטונין + דקסמתזון. המנה המומלצת של דקסמתזון ביום 1 היא 8 מ"ג. • על פי NCCN מומלץ להוסיף גם Aprepitant בחולים סלקטיביים, למשל, אלה שמקבלים carboplatin, ifosfamide, adriamycin בשלב המאוחר • הסיכון קיים לתקופה של 4 ימים לפחות, ולכן יש לתת טיפול מניעתי לתקופה של 4 ימים לפחות (NCCN). • דקסמתזון מומלצת לטיפול בשלב המאוחר (אלא אם כן ניתנת אמנד). אם קיימת הוראת נגד לקורטיקוסטרואידים, ניתן לתת נוגדי סרוטונין.

42. - דרגה אמטוגנית בינונית - שלב חריף (= יום 1) 30 דקות לפני תחילת הכימותרפיה: • Granisetron (Kytril, Setron) 1-3 mg, IV, orOndansetron (Zofrane) 8 mg, IV, or Palonosetron 0.25 mg, IV • Dexamethasone 8 mg, IV

43. - דרגה אמטוגנית בינונית - שלב מאוחר (= יום 2 והלאה) • Dexamethasone 8 mg x 1/day PO, days 2, 3 or 2,3,4

44. תשלובות הכוללות תרופות בעלות פוטנציאל אמטוגני גבוה או בינוני הניתנות למשך מספר ימים

45. תשלובות הכוללות תרופות בעלות פוטנציאל אמטוגני גבוה או בינוני הניתנות למשך מספר ימים • MASCC: “Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT3 antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting”. • NCCN:“A 5-HT3 receptor antagonist should be administered prior to each days 1st dose of moderately or highly-emetogenic chemotherapy. Dexamethasone should be administered once daily…and for 2-3 days after chemotherapy.

46. כימותרפיה עם דרגת אמטוגניות נמוכה (דרגת סיכון 10-30%)

47. עקרונות כלליים למניעת בחילה /הקאה בחולים שמקבלים טיפול בדרגה אמטוגנית נמוכה הטיפול היחיד המומלץ כשגרה הוא מנה אחת של תכשיר בודד לפני הכימותרפיה. MASCC: single agent such as a low-dose of a corticosteroid (dexamethasone 4 - 8 mg once) ASCO: dexamethasone 8 mg NCCN: dexamethasone 12 mg or metoclopramide + lorazepam.

48. - דרגה אמטוגנית נמוכה בשלב החריף (= יום 1) 30 דקות לפני תחילת הכימותרפיה: • Dexamethasone 8 mg IV טיפול למניעת בחילה והקאה מאוחר (=יום 2 והלאה) • אינו מומלץ כשיגרה.

49. כימותרפיה עם דרגת אמטוגניות נמוכה ביותר (דרגת סיכון < 10%)

50. - דרגה אמטוגנית נמוכה ביותר לא מומלץ לתת טיפול מונע באופן שגרתי. אם קיימים גורמי סיכון, ניתן לתת מנה אחת של דקסמתזון (למשל 8 מ"ג), או פרמין לפני הטיפול).