Substancja lecznicza

1. prof. Józef DrzewoskiKlinika Chorób Wewnętrznych ,Diabetologii i Farmakologii KlinicznejUniwersytet Medyczny w Łodzi Leki inowacyjne i generyczne. Leki biopodobne. Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej. Interakcje leków.

2. prof. Józef DrzewoskiKlinika Chorób Wewnętrznych ,Diabetologii i Farmakologii KlinicznejUniwersytet Medyczny w ŁodziZestaw przeźroczy przekazuje tylko niektóre fragmenty wykładu

3. Substancja lecznicza Związek chemiczny lub mieszanina związków chemicznych otrzymanych ze źródeł naturalnych lub syntetycznie, stosowanych w celu wywołaniaokreślonego działania leczniczego

4. Definicje leków(wg Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W., 2001) • lek innowacyjny (oryginalny) – lek, którego dopuszczenie do lecznictwa (rejestracja) zostało dokonane w oparciu o pełne badania: - chemiczno – farmaceutyczne - farmakologiczno – toksykologiczne - kliniczne

5. Definicje leków(wg Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W., 2001 oraz wg FDA) b)lek odtwórczy (generyczny) – lek identyczny lub biorównoważny z lekiem innowacyjnym o tych samych wskazaniach, zawierający tę samą substancją leczniczą, w tej samej postaci i dawce jak lek innowacyjny, o udowodnionej wobec niego biorównoważności biologicznej [wytwarzany bez licencji pochodzącej od wytwórcy leku innowacyjnego i wprowadzony na rynek po wygaśnięciu praw patentowych lub okresu wyłączności (od roku 1962)] Leki odtwórcze mogą się różnić od innowacyjnego, a także między sobą, wielkością, kształtem i składem substancji pomocniczych !!!!!

6. Lek referencyjny • Lek referencyjny jest lekiem zarejestrowanym na podstawie pełnych badań jakości, pełnych badań przedklinicznych i pełnego zestawu badań klinicznych • Lek referencyjny nie może być dopuszczony do obrotu uproszczoną ścieżką rejestracji • Lek biopodobny nie może być lekiem referencyjnym • W niektórych krajach wymaga się, by lek referencyjny był zarejestrowany w tym samym kraju, co lek biopodobny. • Jeśli lek referencyjny nie jest zarejestrowany w tym samym kraju, co lek biopodobny, to: • Mogą się pojawić większe trudności w rejestracji leku biopodobnego, bo audytorzy nie mają doświadczenia, które nabyliby rejestrując lek referencyjny. • Wniosek – lepiej rejestrować w tej samej instytucji, gdzie był rejestrowany lek referencyjny

7. Co oznacza pojęcie lek innowacyjny? • czy to ma być nowa cząsteczka? • czy ma to być nowa cząsteczka, która wprowadzi istotny postęp w lecznictwie?

8. Kto wytwarza leki generyczne? - nowi producenci – po wygaśnięciu patentu lub otrzymaniu licencji - producenci leku oryginalnego (ok. 50% wszystkich generyków) – produkują i wprowadzają na rynek tzw. „pseudogeneryki” wykorzystując własną, oryginalną substancje czynną Cel – utrudnienie działań typowym firmom generycznym !!! Probyn AJ Aust Health Rev 2004,28,207-17

9. Dobre i złe strony generyków Dobre - według oceny urzędu rejestrującego – biorównoważne z lekiem oryginalnym lub referencyjnym – ten sam efekt terapeutyczny! • zazwyczaj niższa cena (47 mil Amerykanów nie realizuje recept każdego miesiąca!) • dostępność pacjentów do nowych metod terapeutycznych (np. statyny) - rozwój mniejszych firm farmaceutycznych, nowe miejsca pracy

10. Dobre i złe strony generyków Złe - niepewna jakość (około 40% substancji czynnych zawartych w lekach generycznych i OTC jest produkowanych w Indiach i Chinach!) - szeroki margines akceptowanych różnic parametrów farmakokinetycznych (AUC - 80-125%) – ważne przy lekach o wąskim marginesie bezpieczeństwa (np. przeciwpadaczkowe, przeciwkrzepliwe) - niedostateczny dostęp lekarzy, farmaceutów i pacjentów do informacji o różnicach pomiędzy generykami a lekami innowacyjnymi Jak to możliwe, aby wytrenowana orka zabiła człowieka?

11. Dobre i złe strony generyków Złe - zróżnicowane informacje podawane przez producentów leków generycznych • mniej informacji o działaniach niepożądanych, interakcjach i skuteczności klinicznej niż w lekach oryginalnych (Ijiima H et al. Yakugaku Zasshi 2007,127, 541-5)

12. Skutki działania generyków mogą się różnić od skutków działania produktu oryginalnego! Wykazano, że generyki Fosamaxu wykazują zróżnicowaną skłonność do rozpadu z powodu właściwości substancji dodatkowych. Powstające fragmenty mogą przylegać do błony śluzowej przełyku i na tej drodze zwiększać ryzyko uszkodzenia przełyku Comparative in vitro study of oesophageal adhesiveness of different commercial formulations containing alendronate. Eur J Pharm Sci 2007,31,262-70

13. Food and Drug Administration (FDA) może zaaprobować generyczną wersję leku oryginalnego bez wymogu przedstawienia badań dokumentujących skuteczność i bezpieczeństwio pod warunkiem, że: (a) zawiera te same aktywne składniki (b) wykazuje identyczną siłe, postać i droge podania (c) jest bioekwiwaletny (d) ma takie same wskazania (e) spełnia te same wymagania dla identyfikacji, siły, czystości i jakości (f) Jest produkowany zgodnie z wymogami FDA. Zgodnie z koncepcją bioekwiwaletności, jeśli lek zawiera składnik aktywny, który jest chemicznie identyczny i osiąga miejsce swojego działania z tą samą szybkością i zakresem jak inny produkt, to lek może zostać uznany za klinicznie równoważny i może zastąpić produkt oryginalny. What makes a generic medication generic? Howland RH J. Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2009 47(12):17-20.

14. Biosimilars (follow on biologic)– leki biopodobne(nie) generyki pochodzenia biologicznego Biosimilars jest określeniem stosowanym do opisania oficjalnie zaaprobowanych nowych wersji inowacyjnego produktu biofarmaceutycznego po wygaśnięciu jego patentu.

15. Biosimilars – (nie) generyki pochodzenia biologicznego Biosimilars(leki bio-podobne tzn podobne, ale nie takie same!) różnią się od generyków chemicznych w wielu aspektach. Wytworzenie produktu biologicznego identycznego z inowacyjnym jest niemożliwe. Dlatego też wymagania rejestracyjne dla leków podobnych biologicznie różnią się od zasad rejestracji generyków standardowych.

16. Generyki chemiczne a biosimilars -różnice a. względnie prosta technologia (synteza chemiczna) vs bardzo złożona b. względnie prosta budowa chemiczna np. aspiryna vs erytropoetyna (trudna do określenia – wiele izoform) c. najczęściej, nieduża masa cząsteczkowa np. aspiryna -180 Da vs np. interferon –β 18 000 Da d. generyki chemiczne- bardziej stabilne i wierna kopia oryginału,biosimilars – podobne! e. generyki chemiczne podawana najczęściej drogą doustną, biosimilars - iv

17. Leki biologiczne produkowane wewnątrz odpowiednio przygotowanych komórek stanowią mieszaninę cząsteczek, które nieznacznie się od siebie różnią (‘folding”). Może to decydować o odmiennych skutkach działania. (jajko surowe i ugotowane – ta sama struktura chemiczna, ale fizycznie i biologicznie różna)

18. Biofarmaceutyk = lek produkowany przez komórki żywych organizmów Biofarmaceutykito najczęściej wielkocząsteczkowe substancje białkowe produkowane przez genetycznie modyfikowane żywe organizmy (np. bakterie Escherichia coli, drożdże Saccharomyces cerevisea) lub modyfikowane linie komórek ssaczych (np. komórki jajnika chomika chińskiego. Pierwszym biofarmaceutykiem była rekombinowana ludzka insulina zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych w 1982 r. Obecnie na całym świecie produkowanych jest ponad 200 substancji tego typu. Wśród nich znaczącą grupę stanowią leki wykorzystywane w onkologii – głównie przeciwciała monoklonalne należące do terapii celowanych (ang. targeted therapies), jak również leki wspomagające leczenie onkologiczne, takie jak rekombinowany G-CSF i rekombinowana erytropoetyna.

19. Schemat procesu produkcji leku biotechnologicznego Proces namnażania Hodowla Materiał wyjściowy Oczyszczanie Formulacja leku

20. Immunogenność Obce białka mogą powodować reakcje alergiczne, w tym anafilaksję i utratę skuteczności

21. Różnice w procesie produkcji Produkty biotechnologiczne • Materiał wyjściowy jest zmienny • W procesie produkcji stosuje się wiele testów kontroli jakości • Proces otrzymywania produktu biotechnologicznego jest specyficzny dla danego produktu • Wielkości poszczególnych serii produkcyjnych są niewielkie (mierzone w g lub kg produktukońcowego) Leki tradycyjne • Materiał wyjściowy jest dokładnie zdefiniowany • Proces jakości produkcji jest monitorowany przy pomocy kilku testów • Badanie jakości produktu końcowego jest proste • Proces produkcji jest specyficzny dla danego typy produktów

22. Czynniki determinujące skutki działania leku skutki działania leku cechy chorego farmakodynamika farmakokinetyka jakość leku

23. Czynniki determinujące skutki działania leku - farmakodynamika Farmakodynamika = reakcja biologiczna na podany lek stężenie substancji czynnej we krwi* receptor reakcja farmakologiczna i kliniczna * ilustruje związek pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką – większe stężenie leku we krwi to zazwyczaj silniejszy efekt farmakodynamiczny!!!

24. Czynniki determinujące skutki działania leku - farmakokinetyka Farmakokinetyka = losy leku w organizmie podana dawka leku procesy LADME stężenie leku w obrębie receptora

25. Oceniane parametry farmakokinetyczne • AUC preparatu badanego : AUC preparatu referencyjnego dopuszczalne (80-125%) Stężenie maksymalne [Cmax] Czas do stężenia maksymalnego [T-Cmax] Pole pod krzywą stężeń leku we krwi [AUC] Cmax Stężenie w osoczu AUC Czas ~ T do C max

26. Biologiczny okres półtrwania leku (T1/2) Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmaleje o połowę W przypadku leków o kinetyce liniowej wartość tego parametru nie zależy w zasadzie od wielkości dawki Parametr ten wykorzystuje się do określania odstępów dawkowania leków

27. Klirens leku Objętość krwi oczyszczana z leku w jednostce czasu Jest miarą wydolności procesu eliminacji leku Parametr ten pozwala ustalić wielkość dawki leku w określonej sytuacji klinicznej

28. Stała eliminacji Szybkość usuwania leku z organizmu jako konsekwencji metabolizmu i wydalania parametr służy do określania dawki podtrzymującej

29. Objętość dystrybucji (Vd) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozpuszczeniu lek miałby stężenie takie jak we krwi parametr służy do określenia dawki nasycającej leku

30. Kiedy i dlaczego oznacza się parametry farmakokinetyczne leku? • w badaniu klinicznym pierwszej fazy, niekiedy rozszerzone do drugiej i trzeciej fazy – zbieranie podstawowych informacji o wartościach poszczególnych parametrów kinetycznych u zdrowych ochotników oraz w określonych stanach fizjopatologicznych (niewydolność nerek, wątroby, interakcje z innymi lekami) • podczas porównywania równoważności biologicznej preparatu odtwórczego i innowacyjnego - badania naukowe

31. Biodostępność dwóch preparatów glimepiryduGlibetic (Polpharma) vsAmaryl (Sanofi-Aventis) Glibetic vs Amaryl Amaryl AUC1/ AUC2 105,35%

32. Choroby, w których stosuje się leki bio-podobne Cukrzyca Nowotwory Zapalenie wątroby Stwardnienie rozsiane Niedokrwistość w przebiegu niewydolności nerek Karłowatość HIV/AIDS Choroby sieroce

33. Podstawowe zasady dopuszczania do obrotu leków biopodobnych • Muszą być przeprowadzone pełne badania porównawcze dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności leku biopodobnego w stosunku do leku referencyjnego. Badania muszą oszacować właściwości fizyczne i chemiczne, podobieństwo w badaniach przedklinicznych i klinicznych. • Bezpieczeństwo pacjentów musi być głównym przedmiotem troskiwszelkich wytycznych dotyczących rejestracji leków biotechnologicznych i musi znajdować odzwierciedlenie w wytycznych • Szczepionki są unikalnymi preparatami biotechnologicznymi w porównaniu do innych preparatów biologicznych z powodu sposobu ich użycia i sposobu ich działania. • Szczepionki podlegają nieco innym zasadom dopuszczania do obrotu niż leki biopodobne

34. Podstawowe zasady dopuszczania do obrotu leków biopodobnych, c.d. • Niewłaściwe i mylące jest używanie terminu“bio-generyk” • Leki biopodobne są podobne, ale nie identyczne z lekami oryginalnymi • Lek biopodobny nie może być użyty jako lek referencyjny • Wszystkie produkty biofarmaceutyczne , nie wyłączając leków biopodobnych muszą mieć unikalne nazwy, by mogły być łatwo rozróżnialne podczas ich przepisywania na receptę , w czasie dystrybucji i dla celów nadzoru farmacutycznego. • Oznaczenie powinno być zrozumiałe i dostarczać jasną informację dla lekarzy i pacjentów i informować w jakich wskazaniach lek biopodobny był badany na ludziach. • W punktach dystrybucji leki referencyjne biopodobne nie powinny być automatycznie zastępowane lekami biopodobnymi.

35. Badania leków biopodobnych muszą zawierać pełny zestaw badań w zakresie jakości preparatu i pełny zestaw badań porównawczych z lekiem referencyjnym • Wytyczne dotyczące rejestracji leków biopodobnych kierują się zasadą, że proces wytwarzania leku biotechnologicznego jest istotnym elementem stanowiącym o leku i jest przedmiotem badania w procedurze dopuszczania do obrotu tego leku. • Sposób wytwarzania produktu wpływa znacząco na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (np. na immunogenność). • Wytyczne do rejestracji leków biologicznych biorą pod uwagę fakt, że są one produkowane w organizmach żywych – liniach komórkowych • Żadne dwie linie komórkowe nie są identyczne, tak więc każdy lek biotechnologiczny ma swoją unikalną linię komórkową jako materiał wyjściowy do produkcji. • Konsekwencja tego jest fakt, że każdy lek biotechnologiczny jest unikalny • Wymagany jest pełny zestaw badania jakości leku biopodobnego

36. Przykład zarejestrowania leku biopodobnego(Omnitrope, Ludzki hormon wzrostu, jednołańcuchowy polipeptyd,191 aminokwasów, białko nieglikozylowane) • Własności fizykochemiczne: struktura substancji aktywnej wysoce podobna do produktu zarejestrowanego oryginalnie. • Uzyskano nowe dane farmakologiczne i toksykologiczne, specyficzne dla to Omnitrope • PK, PD, dane nt. biodostępności były wysoce podobne do danych zarejestrowanego produktu. • Dane dotyczące skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania dla Omnitrope były porównywalne z analogicznymi danymi zarejestrowanego produktu. • FDA uznało, że zarejestrowany produkt jest bezpieczny i skuteczny we wskazaniach, do jakich jest Omnitrope, i że Omnitrope jestwysoce podobny do zarejestrowanego produktu. Omnitrope has not been rated as therapeutically equivalent (i.e., substitutable) to other approved growth hormones

37. Dostępność biologiczna (F) Dostępność biologiczna definiuje ilość leku (w procentach podanej dawki), która dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość z jaką proces ten zachodzi Wartość parametru waha się od 0 do 100% !!!

38. Dostępność farmaceutyczna (szybkość uwalniania) Ilość substancji leczniczej uwalniającej się z postaci leku i rozpuszczającej się w otaczającym płynie oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi (badanie przeprowadza się w warunkach in vitro)

39. Równoważnośćterapeutycznaleków Leki są równoważne terapeutycznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie oraz klinicznie wykazują taka samą skuteczność i bezpieczeństwo działania

40. Rodzajedostępnościbiologicznej Biodostępność względna bezwzględna

41. Efekt pierwszego przejściaOznacza stopień metabolizmu, jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego.Jest szczególnie istotny w odniesieniu do niektórych leków podanych doustnie lub doodbytniczo i jest jedną z głównych przyczyn ich małej biodostępności