第十五章药品质量标准的制订

第十五章药品质量标准的制订 中国药科大学药物分析教研室

第二节 药品质量标准的主要内容第三节药品质量标准研究应用示例第一节概述中国药科大学药物分析教研室

药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据第一节概述 1 制定药品标准的目的和意义中国药科大学药物分析教研室

药品标准的类型 临床研究用药品质量标准暂行、试行药品标准国家药品标准企业标准中国药科大学药物分析教研室

1 国家药品标准《中华人民共和国药品管理法》1984年9月20日通过。由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于2001年2月28日修订通过，2001年12月1日起施行。第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准；国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。中国药科大学药物分析教研室

《中华人民共和国药典》中国药典 是国家监督管理药品质量的法定技术标准；药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的特点；所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典中国药科大学药物分析教研室

2 临床研究用药品质量标准研制的新药，为保证临床用药的安全和使临床的结论可靠，必须制订临时性的质量标准,并经国家药品监督管理部门（SFDA）药品审评中心批准该标准仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用中国药科大学药物分析教研室

暂行药品 标准试行药品标准国家药品标准 3 暂行、试行药品标准新药经临床试验或使用后报试生产时，这时制订的药品标准叫“暂行药品标准” 暂行药品标准执行两年后，如果药品质量稳定，该药经申请转为正式生产时，药品标准叫“试行药品标准” 试行药品标准执行两年后，如果药品质量仍然稳定，经SFDA主管部门批准转为“国家药品标准 ” 中国药科大学药物分析教研室

4 企业标准 • 由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力 • 企业标准各指标不得低于(大都高于)法定标准的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒等方面均起到了重要作用 • 国外较大的企业均有企业标准，且技术保密中国药科大学药物分析教研室

药品质量标准制订的机构和有关部门 药品监督管理部门： • 中国药品生物制品检定所/地方药品检验所 • 国家药典委员会 • 国家食品药品监督管理局药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订/制订。分别负责国家药品标准的起草与复核、审定、发布中国药科大学药物分析教研室

药品质量标准制订的机构和有关部门 药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订/制订药品监督管理部门中国药品生物制品检定所地方药品检验所国家药典委员会国家食品药品监督管理局分别负责国家药品标准的起草与复核、审定、发布中国药科大学药物分析教研室

药品质量标准制订或修订的有关部门： 药品研究生产单位药品检验所使用单位 a.药品生产的工艺路线，使用的原辅料，操作条件，生产过程中可能引入的杂质； b.储存中降解产物以及药品稳定性情况； c. 产品大量的测试考察数据：质量、安全性、有效性药品质量检验的法定专业机构。要深入研究生产单位了解生产工艺、操作管理、产品质量动态，以及生成记录、检验数据和留样观察材料等；还要了解药品临床使用中的疗效和有无不良反应医院和其他医疗单位。药物安全、有效性再评价、不良反应监测中国药科大学药物分析教研室

制订药品质量标准的原则 1).安全有效性安全：毒副反应小药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成，也可能是由引入的杂质所造成。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案、监测方法、明确应急措施。中国药科大学药物分析教研室

有效：疗效肯定 药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。存在多晶型或异构状态的药物，质量标准中应制订相应控制指标。中国药科大学药物分析教研室

e.g. 无味氯霉素有下列晶型： A型（型）：稳定型在肠道内难以被酯酶水解，很难吸收，生物活性很低。 B型（型）：亚稳定型易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血浓为A型的7倍，疗效高。 C型：不稳定型，可转化为A型。 1975年前生产的均为无效A晶型。现在无味氯霉素混悬液中规定A晶型不得过10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射线衍射法中国药科大学药物分析教研室

2).针对性 要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目。要充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用药稍宽。如：溴丙胺太林 (Propantheline Bromide) 片剂中须检查有关物质水解物：9-呫吨酸中国药科大学药物分析教研室

盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride 1-(-(二乙氨基)乙基)-5-(-氟苯基)-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓--酮二盐酸盐 5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2´-氟二苯甲酮 7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮中国药科大学药物分析教研室

盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride 有关物质检查　取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液，作为供试品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮和5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2-氟二苯甲酮盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开后，取出置室温放置5分钟，即用新配的展开剂按同方向重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1％)。中国药科大学药物分析教研室

3).先进性 质量标准中采用的方法与技术，根据项目需要，应尽可能采用较先进的方法与技术。例如：中国药典（2005年版二部）已采用的仪器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次数远比以前几版药典要高得多。已有国外标准的药物，制订的标准应达到或超过国外标准的水平。中国药科大学药物分析教研室

4).规范性 药品质量标准的制订，要按照国家食品药品监督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行综上所述，对药品质量标准的制订或修订，必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准能起到保证药品质量和促进对外贸易的作用中国药科大学药物分析教研室

文献调研掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。文献调研掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程获得中间体和溶剂信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法各分析方法进行验证 5、药品质量标准制订的基本步骤中国药科大学药物分析教研室

第二节药品质量标准的主要内容 2 1.名称　正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名。药典收载的中文药品名称均为法定名称；（1）药品名称应科学、明确、简短（一般以2～4个字为宜）；同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为法定药品名称（通用名称）。（2）避免名称避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。中国药科大学药物分析教研室

（3）外文名（拉丁名或英文名） 英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,简称INN) ，以便国际交流。 (4）中文名尽量与外文名相对应即音对应、意对应或音意对应。一般以音对应为主。中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的《药品通用名称》中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定。 (5)化学名根据IUPAC有机化学命名原则有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定应与美国《化学文摘》(Chemical Abstract)系统一致。中国药科大学药物分析教研室

(6)天然药物提取物 其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素；外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如Morphinum吗啡。盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等等均有规定。 (7)药物商品名药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。中国药科大学药物分析教研室

2．性状 　性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。药品的性状是药品质量的重要表征之一。 (1)外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。 (2)溶解度是药品的一种物理性质。中国药科大学药物分析教研室

(3)物理常数 包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进行测定。质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据不同药品的具体情况选定。中国药科大学药物分析教研室

e.g. 吸收系数的测定方法 • 仪器校正选用5台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。 • 溶剂检查测定供试对照品前，应先检查所用的溶剂，在待测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰。 • 最大吸收波长的校对以配置供试溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±（1～2）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。物质对光的选择性吸收，及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示：溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为1cm时的吸收度。中国药科大学药物分析教研室

对吸收池及供试品溶液的要求： • 吸收池应于临用前配对。 • 供试品如系不稳定的品种，可用未经干燥的原供试品测定；然后再另取样测定干燥失重后扣除。样品溶液应先配成吸收度在0.6～0.8之间进行测定；然后用同批溶剂将溶液稀释一倍，再测定其吸收度。样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。 • 同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。 • 之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超过1.5%。 • 以平均值确定为该品种的吸收系数。中国药科大学药物分析教研室

3.鉴别 鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。（1）常用鉴别方法的特点化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等参数。红外光谱是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低等优点。色谱法利用色谱保留进行定性，专属性强。中国药科大学药物分析教研室

（2）鉴别法选用的基本原则 方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2～4种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。原料药一般直接进行鉴别。制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接鉴别。中国药科大学药物分析教研室

示例一琥乙红霉素的鉴别 C43H75NO16 862 41342-53-4 (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-[3-(ethoxycarbonyl)propionyl]-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy] oxacyclotetradecane-2,10-dione. 中国药科大学药物分析教研室

【鉴别】(1)取本品约5mg，加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各3～5滴，在水浴上加热发生气泡，放冷，加盐酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化铁试液0.5ml，溶液显紫红色。【鉴别】(1)取本品约5mg，加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各3～5滴，在水浴上加热发生气泡，放冷，加盐酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化铁试液0.5ml，溶液显紫红色。 (2)取本品与琥乙红霉素标准品，分别加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有关物质项下色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一薄层板上，供试品所显主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同。 (3)本品的红外光吸收图谱应与琥乙红霉素标准品的图谱一致。如发现在1260cm-1处的吸收峰与标准品的图谱不一致时，可取本品适量，溶于无水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中减压干燥后测定。中国药科大学药物分析教研室

有关物质项下色谱法： 有关物质　取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取红霉素标准品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸铵溶液(85∶15∶1)为展开剂，临用时用氨溶液调节pH值至7.0，展开后，在空气中干燥，喷以显色液（取对甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加热至出现斑点。溶液(1)所显斑点的颜色与溶液(2)所显相应的斑点颜色比较，不得更深。中国药科大学药物分析教研室

示例二琥乙红霉素片的鉴别 【鉴别】(1)取本品的细粉适量（约相当于琥乙红霉素5mg），照琥乙红霉素项下的鉴别(1)项试验，显相同的反应。 (2)取本品的细粉适量，加丙酮制成每1ml中含琥乙红霉素4mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液，照琥乙红霉素项下的鉴别(2)项试验，显相同的结果。中国药科大学药物分析教研室

4.检查 检查项下包括有效性、均一性、纯度要求与安全性四个方面；对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。供直接分装成注射用无菌粉末的原料药，应按照其制剂项下的要求，进行澄明度及其他项目的检查，并应符合规定。各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项规定。其装量除附录已作规定外，按最低装量检查法检查，应符合规定。中国药科大学药物分析教研室

杂质检查方法的基本要求 对杂质检查的基本要求是：专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。对于色谱法，还要研究其分离能力。比如，用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。中国药科大学药物分析教研室

确定杂质检查限度的基本原则 从安全有效的角度出发，合理制订杂质限度。杂质限度的确定很重要：标准太低不行影响安全性，标准太高也不一定必要，且生产上难以达到也不行。应综合考虑确定一个比较合理的限度标准。中国药科大学药物分析教研室

5.含量测定含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。5.含量测定含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。　（1）选择含量测定法的基本原则　①化学原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定，应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。如果无合适的容量分析法可选用时，可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。中国药科大学药物分析教研室

②制剂的含量测定应首选色谱法。 在色谱法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法则应用较少。当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对于复方制剂常用HPLC法。 ③对于酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选HPLC法及微生物法，放射性药品应首选放射性测定法等等中国药科大学药物分析教研室

④在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。④在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定。在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确度及精密度。 ⑤对于新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、血液制品类等。对于这类药品，应参照《中国生物制品规程》的有关规定进行检定及试验。中国药科大学药物分析教研室

（2）含量限度的确定 含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑　①根据不同的剂型例如维生素B1，口服用的含量标准不得少于98.5%，供注射用的不得少于99.0%，片剂的含量应为标示量的90.0%～110.0%，注射液的含量应为标示量的93.0%～107.0%。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。中国药科大学药物分析教研室

②根据生产的实际水平 由植物中提取得到的原料药，因原料中含有多种成分，药品的纯度要由提取分离水平而定，故含量限度也应根据生产的实际水平而定。如硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量为不得低于92%，中国药典（1990年版）根据近几年的实际生产水平，改为95.0%～105.0%；其供注射用的本品订为标示量的90.0%～110.0%；而盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，故含量标准订为不得少于99.0%，片剂订为标示量的93.0%～107.0%，其注射液订为标示量的95.0%～105.0%；基因工程药物生白能（粉针）订为标示量的85.0%～110.0% 中国药科大学药物分析教研室

③根据主药含量的多少 主药含量高的制剂中所含辅料很少，药典规定的片重差异较小，故含量限度的规定较严。主药含量低的制剂，因含有大量辅料，主药重量的比值可低至10-4，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，片重差异较大，含量限度的规定应该较宽。以片剂为例，药典中收载的片剂，其主药含量最小的为5µg（炔雌醇片），最大的为0.5g（乙酰水杨酸片），两者相差达10万倍。一般含量限度：主药含量较大，为标示量的95.0%～105.0%；主药含量居中(含1～30mg)，为标示量的93.0%～107%；主药含量小（含5～750µg）,为标示量的90%～110%，或者80%～120%。中国药科大学药物分析教研室

总之质量与限度： 标准太低，药品质量无法保证；标准太高，生产上难以达到，没有必要。应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产的原则，合理地确定中国药科大学药物分析教研室

总之质量与限度： 标准太低药品质量无法保证标准太高生产上难以达到，没有必要应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产的原则，合理地确定中国药科大学药物分析教研室

6.贮藏 药品的贮藏条件需要通过药品稳定性试验来确定。例如：是否需要避光，是否需要低温贮藏等；药品在一定条件下贮藏、多长时间仍有效，即有效期的确定。中国药科大学药物分析教研室

第三节、药品质量标准研究应用示例 3 　马来酸替加色罗的质量标准（草案）　马来酸替加色罗 Malaisuan Tijiaseluo Tegaserod Maleate C16H23N5O·C4H4O4 417.46 中国药科大学药物分析教研室

本品为N- 正戊基- N´-[(5- 甲氧基吲哚-3)-亚甲基胺基]胍,按无水物计算，含C20H15N3O6不得少于98.5%。【性状】本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔点本品的熔点（《中国药典》2000年版二部附录VIII Q 三）为189℃～191℃。【鉴别】（1）取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混匀，加入高锰酸钾溶液1滴，稍振摇，即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置40℃水浴中加热5分钟，可见到有棕色沉淀产生。中国药科大学药物分析教研室

（2）取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量土黄色絮状沉淀。（2）取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量土黄色絮状沉淀。（3）本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。【检查】氯化物取本品1.0g，加水100ml,加热煮沸，放冷，加水至100ml,摇匀，滤过，取滤液，依法检查（《中国药典》2000年版二部附录VIII A）,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。中国药科大学药物分析教研室

有关物质照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版二部附录V D）测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（56︰44）为流动相；检测波长为314nm。理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000，主成分峰与杂质峰的分离度应＞1.5。测定法取本品适量，加甲醇溶解，并稀释至每1ml中含2mg的溶液，精密量取适量，加甲醇稀释制成每1ml中含10µg的溶液，进样前均以流动相稀释至每1ml中分别含0.2mg和1µg的溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液。取上述溶液各20µl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积（0.5% ）中国药科大学药物分析教研室

第十五章 药品质量标准的制订