460 likes | 617 Views
Ευαγγελία Ντουνούση, Λέκτορας Νεφρολογίας, Νεφρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων. Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία. Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία. Εισαγωγή.
E N D
Ευαγγελία Ντουνούση, Λέκτορας Νεφρολογίας, Νεφρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Εισαγωγή • Περίπου το 90% των περιπτώσεων αυξημένων επιπέδων Ca2+ στον ορό οφείλονται σε παθήσεις που διαγιγνώσκονται εύκολα, είτε κλινικά, είτε εργαστηριακά • Ποσοστό 20%, οφείλεται σε ποικίλα αίτια μεταξύ των οποίων και μερικές κατηγορίες φαρμάκων
Φάρμακα που προκαλούν υπερασβεστιαιμία Με αυξημένα επίπεδα PTHστον ορό Με επίπεδα PTH ελαττωμένα ή στα κατώτερα φυσιολογικά Βιταμίνη D3 Ανθρακικό ασβέστιο Βιταμίνη Α Θειαζίδες Θεοφυλλίνη Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Αυξητική ορμόνη Αργίλιο Μαγγάνιο Ταμοξιφένη • Λίθιο
Υπερασβεστιαιμία με αυξημένα επίπεδα PTH στον ορό Λίθιο Yπερασβεστιαιμία παρατηρείται σε ποσοστό 10-20% των ασθενών πουλαμβάνουν χρόνια αγωγή με λίθιο Broome, Endocrine Practice 2011, 17(Suppl 1); 31-34
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Λίθιο-Εργαστηριακά ευρήματα • Ca2+ορού: ήπια αυξημένο • PTH: αυξημένη • Ca2+ούρων: μειωμένο • PO4-2: φυσιολογικός • 1,25(ΟΗ)2D3: αυξημένη
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία 1. Λίθιο – Μηχανισμός υπερασβεστιαιμίας • Άμεση δράση του λιθίου στα κύτταρα των παραθυρεοειδών αδένων • Ανταγωνιστική δράση σε επίπεδο υποδοχέων Ca2+ με συνέπεια μείωση της καταστολής της PTH από το Ca2+ ορού • Αύξηση της απαιτούμενης τιμής Ca2+ ορού, προκειμένου να μειωθεί η έκκριση της PTH με συνέπεια τη δυσανάλογα αυξημένη τιμή PTH ορού για τα υπάρχοντα επίπεδα Ca2+
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία 2. Λίθιο – Μηχανισμός υπερασβεστιαιμίας • Υπερπλασία παραθυρεοειδών αδένων και άμεση διέγερση έκκρισης της PTH • Αβέβαιο εάν η δράση αυτή ασκείται μέσω άμεσης διέγερσης των φυσιολογικών κυττάρων ή λόγω υποκλινικής δυσλειτουργίας των παραθυρεοειδών αδένων • Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το λίθιο προκαλεί διέγερση της παραγωγής PTH από φυσιολογικά και υπερπλαστικά κύτταρα, αλλά όχι από αδενωματώδη παραθυρεοειδικό ιστό
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Λίθιο Αντιμετώπιση – Πορεία • Διακοπή θεραπείας • Επιστροφή επιπέδων Ca2+ ορού και PTH στο φυσιολογικό, σε χρονικό διάστημα 2-3 μηνών • Η διακοπή της θεραπείας με λίθιο είναι ο μοναδικός τρόπος ασφαλούς διαφορικής διάγνωσης μεταξύ της υπερασβεστιαιμίας από λίθιο και αυτής που οφείλεται στον 1η υπερπαραθυρεοειδισμό (ΥΠΘ)
Υπερασβεστιαιμία με επίπεδα PTH ελαττωμένα ή στα κατώτερα φυσιολογικά • Βιταμίνη D3 • Ανθρακικό ασβέστιο • Βιταμίνη Α • Θειαζίδες • Θεοφυλλίνη • Ακετυλοσαλικυλικό οξύ • Αυξητική ορμόνη • Αργίλιο • Μαγγάνιο • Ταμοξιφένη
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη D3 • Η υπερασβεστιαιμία από λήψη βιτ D3 απαιτεί συνυπάρχοντες προδιαθεσικούς παράγοντες (λ.χ. θειαζιδικά διουρητικά, υποκλινικός 1ης ΥΠΘ) • Υπερασβεστιαιμία από λήψη βιτ D3 χωρίς προϋπάρχουσες διαταραχές στο μεταβολισμό του Ca2+ παρατηρείται σπάνια • Απαιτούνται: - πολύ υψηλές ημερήσιες δόσεις >50000 IU (1250 μg) - μεγάλο χρονικό διάστημα (μηνών)
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη D3 • Χορήγηση βιτD3 ή αναλόγων:- θεραπεία υποπαραθυρεοειδισμού- θεραπεία συνδρόμου δυσαπορρόφησης- θεραπεία νεφρικής οστεοδυστροφίας- θεραπεία οστεοπόρωσης(σε συνδυασμό με Ca2+ >500 mg/ημέρα) • Καταστάσεις όπως η ακινησία και η αφυδάτωση μπορεί να προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία, ακόμα και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τη σωστή δόση βιταμίνης D3 Lee et al,Conn Med 1999; 63: 399-403
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη D3-Εργαστηριακά ευρήματα • Ca2+ ορού: αυξημένο • PTH: μειωμένη • Ca+2 ούρων: αυξημένο • 1,25(ΟΗ)2D3: αυξημένη • 25(ΟΗ)D3 : αυξημένη επί λήψεως 25(ΟΗ)D3 ή χαμηλή επί λήψεως 1,25(ΟΗ)2D3
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη D3 • Τακοκκιωματώδη νοσήματα προκαλούν αυξημένη εξωνεφρική μετατροπή της 25(ΟΗ)D3 σε 1,25(ΟΗ)2D3 και υπερασβεστιαιμία • Η παθολογική εξωνεφρικήυδροξυλίωση στις καταστάσεις αυτές μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση υπερασβεστιαιμίας, ακόμη και με την χορήγηση μικρών δόσεων βιταμίνης D3
Kallas et al, J Clin Endocrinol Metab 2010, 95(7):3111–3117
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη D3 • Θεραπευτικά: - Διακοπή λήψης βιτ D3 - Σε σοβαρή υπερασβεστιαιμία: ενυδάτωση και γλυκοκορτικοειδή για μικρό χρονικό διάστημα • Μακρύς χρόνος αποκατάστασης των επιπέδων του Ca2+ ορού αφού ο βιολογικός χρόνος υποδιπλασιασμού της 25(ΟΗ)D3στο αίμα είναι 25 ημέρες Δ/Δ:Ταχεία υποχώρηση, σε 1-2 ημέρες, της υπερασβεστιαιμίας που οφείλεται σε υπερβολική χορήγηση των ενεργών μεταβολιτών της βιτ D3 λόγω του ταχέως μεταβολισμού των παραγώγων αυτών της βιτ D3
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη Α • Αίτιο υπερασβεστιαιμίας: ιατρογενής υπερβιταμίνωση από βιτ Α • Απαιτείται αυξημένη (>150000 IU/24ωρο) ή μακροχρόνια χορήγηση βιτ Α ή ρετινοειδούς οξέος (με τη μορφή cis-retinoic acid ή all-trans retinoic acid) • Παρατηρείται σε ασθενείς με κακοήθειες (λχ: σάρκωμα Kaposi, προμυελοκυτταρική λευχαιμία) Bhallaet al, J Am Diet Assoc 2005; 105: 119-121
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Βιταμίνη Α • Το ρετινοειδές οξύ προκαλεί δοσοεξαρτώμενη οστική απορρόφηση υπεύθυνη για το 30% της επίπτωσης της υπερασβεστιαιμίας • Η μορφή all-trans του ρετινοειδούς οξέος αναστέλλει την κυτταρική αύξηση μέσω αρνητικής παλίνδρομης αλληλορρύθυμισης των υποδοχέων της IL-6 • Η αύξηση της IL-6 στον ορό προκαλεί αυξημένη οστική απορρόφηση και υπερασβεστιαιμία • Τα επίπεδα της PTH και της 1,25(ΟΗ)2D3 είναι χαμηλά Akiyamaet al,Lancet 1992; 339: 308-309
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιο • Η μεμονωμένη λήψη μεγάλων δόσεων CaCO3 (2-3 grCa2+/ημέρα) σπάνια προκαλεί υπερασβεστιαιμία • Αίτιο: αναστολής απελευθέρωσης της PTHκαι της σύνθεσης της καλσιτριόλης μέσω της αρχικής αύξησης της τιμής του Ca2+ ορού • Υπασβεστιουρία • Αυξημένα επίπεδα φωσφόρου ορού
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιο • Η λήψη Ca2+ μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική απέκκριση Ca2+ • Ο συνδυασμός αυξημένης πρόσληψης Ca2+ και μειωμένης νεφρικής απέκκρισης συναντάται: α) στη χρόνια νεφρική νόσο β) στο σύνδρομο γάλακτος-αλκάλεος
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιο Υπερασβεστιαιμία στη Χρόνια Νεφρική Νόσο • Στη ΧΝΝ υπάρχει μειωμένη νεφρική απέκκριση Ca2+ • Στην ήπια – μέτρια ΧΝΝ δεν παρατηρείται υπεραβεστιαιμία εξαιτίας των αντιρροπιστικών μηχανισμών της υπερφωσφαταιμίας και της μειωμένης σύνθεσης της καλσιτριόλης
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Χρόνια Νεφρική Νόσος – Διαταραχές οστικού μεταβολισμού
Ανθρακικό ΑσβέστιοΥπερασβεστιαιμία στη ΧΝΝ • Υπερασβεστιαιμία εμφανίζεται στην προχωρημένη ή τελικού σταδίου ΧΝΝ, λόγω χορήγησης ανθρακικού ή οξικού Ca2+ως δεσμευτικά του φωσφόρου • Μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση υπερασβεστιαιμίας στη ΧΝΝ διατρέχουν οι ασθενείς: - με αδυναμική νόσο των οστών - που λαμβάνουν συγχρόνως καλσιτριόλη ή κάποιο άλλο σκεύασμα βιτD3 στα πλαίσια θεραπείας της υπασβεστιαιμίας και του 2ηυπερπαραθυρεοειδισμού
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιο Σύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος Τριάδα ευρημάτων: - υπερασβεστιαιμία, - μεταβολική αλκάλωση, - νεφρική βλάβη Σε συνδυασμό με αυξημένη λήψη γάλακτος ή ασβεστίου και ευαπορρόφητααντιόξινα Abreoet al,Arch Intern Med1993; 153: 1005-1010Patel,J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1440-1443
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό Ασβέστιο Σύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος Waked et al, Cases Journal 2009, 2:6188
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος Παρουσίαση περιστατικού • Λευκός άνδρας 81 ετών (κάτοικος ΗΠΑ) • Αιτία προσκομιδής στα ΤΕΠ: οξεία μεταβολή του επιπέδου συνείδησης (αποπροσανατολισμός, σύγχυση, λήθαργος) • Πρόσφατο ιστορικό: ναυτία και λήθαργος από εβδομάδος • Ατομικό αναμνηστικό: αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, καλοήθης υπερτροφία προστατικούτου αδένα
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος Κλινικά – Εργαστηριακά ευρήματα • Καχεξία, αποπροσανατοσλισμός • Ζωτικά σημεία: αυξημένη ΑΠ: 200/100 mmΗg, λοιπά κ.φ. • Μεταβολική αλκάλωση • Κρεατινίνη ορού: 8,3 mg/dl και Ca2+ορού: 14,6 mg/dl (Προ 2μήνου: Κρεατινίνη: 1,2 mg/dl και Ca2+:8,9 mg/dl) Διάγνωση εισαγωγήςΟξεία νεφρική βλάβη από υπερασβεστιαιμία σε συνδυασμό με υπογκαιμία και μεταβολική αλκάλωση
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος Θεραπεία – Πορεία νόσου • Ενυδάτωση για 2 ημέρες • Αποκατάσταση επιπέδου συνείδησης και Ca2+ορού αλλά όχι βελτίωση νεφρικής λειτουργίας • Δύο συνεδρίες ΑΜΚ (eGFR < 10 ml/min) • Διακοπή ΑΜΚ και συντηρητική αντιμετώπιση κατόπιν επιθυμίας του ασθενή • Βελτίωση νεφρικής λειτουργίας (eGFR=47 ml/min) σε επανέλεγχο μετά από 1 μήνα
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος • Τελική διάγνωση Σύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος (λήψη 25 δισκίωνCaCO3 ημερησίως για πρόληψη οστεοπόρωσης)
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος - αλκάλεος • Η «νεότερη» μορφή του συνδρόμου αφορά συνήθως ασθενείς με ήπια νεφρική νόσο ή μεταμοσχευμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείας οστεοπόρωσης • Αναδρομική μελέτη των Picolos και συν. αναφέρει ότι το σύνδρομο γάλακτος-αλκάλεος ευθυνόταν για το 8,8% των περιπτώσεων υπερασβεστιαιμίας στους νοσηλευόμενους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 1-4, το χρονικό διάστημα μεταξύ 1998 και 2003 Picolos et al,ClinEndocrinol (Oxf) 2005; 63: 566-576
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος - Μηχανισμός • Τα υψηλά επίπεδα Ca2+ προκαλούν: α. Μείωση του GFR μέσω αγγειοσύσπασης β. Ενεργοποίηση των υποδοχέων Ca2+ στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, με συνέπεια την αναστολή του συμμεταφορέα Na+-K+-2Cl- και τη νατριούρηση • Η νατριούρηση μειώνει τον ενδαγγειακό όγκο με αποτέλεσμα αύξηση της νεφρικήςεπαναρρόφησης HCO3- • Το συνδυασμένο αποτέλεσμα της αυξημένης πρόσληψης αλκαλικών, της ένδειας όγκου και της μείωσης του GFR είναι η μεταβολική αλκάλωση
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος • Η μεταβολική αλκάλωση συντηρεί την ένδεια όγκου: α. αυξάνοντας τη δραστηριότητα των υποδοχέων Ca2+β. επιτείνοντας άμεσα την υπερασβεστιαιμία μέσω αύξησης της επαναρρόφησης του Ca2+ στο άπω σωληνάριο (pH-ευαίσθητο κανάλι Ca2+) • Οι έμετοι και η πιθανή λήψη διουρητικών επιδεινώνουν την υπερασβεστιαιμία και την αλκάλωση
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ανθρακικό ασβέστιοΣύνδρομο γάλακτος – αλκάλεος • Η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται μετά τη διακοπή της λήψης του γάλακτος ή του CaCO3 • Σε χρόνια υπερασβεστιαιμία προκαλείται δομική νεφρική βλάβη, νεφρασβέστωση και ΧΝΝ
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Θειαζιδικά διουρητικά • Υπερασβεστιαιμία από θειαζίδες σπάνια παρατηρείται σε υγιή άτομα • Μπορεί να προκληθεί σε ασθενείς με αυξημένο οστικό μεταβολισμό • Μπορεί να αναδειχθεί ένας υποκλινικός 1ης ΥΠΘ με αυξημένα επίπεδα PTH • Ήπια υπερασβεστιαιμία: Ca2+ορού ≥ 11,5 mg/dl • Αποκατάσταση επιπέδων Ca2+ορού σε 2 εβδομάδες από τη διακοπή των φαρμάκων
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Θειαζιδικά διουρητικά - Μηχανσιμοί • Μείωση της επαναρρόφησης του NaCl στο άπω σωληνάριο αναστέλλοντας το συμμεταφορέαNa+-Cl- της αυλικής επιφάνειας • Μείωση της ημερήσιας απέκκρισης Ca2+ στα ούρα: 50-150 mg/24ωρο Plotkin et al,Kidney Int 1996; 50: 174-183
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Θειαζιδικά διουρητικά - Μηχανισμοί Δύο κύριοι μηχανισμοί υπερασβεστιαιμίας: • α) Αυξημένη επαναρρόφηση Νa+ και H2O στο εγγύς σωληνάριο εξαιτίας μειωμένου ενδαγγειακού όγκου που οδηγεί σε αύξηση της παθητικής επαναρρόφησης Ca2+ στο ίδιο τμήμα του ουροφόρου σωληναρίου • β) Αυξημένη επαναρρόφηση Ca2+ στο τμήμα του άπω εσπειραμένου και του συνδετικού τμήματος του ουροφόρου σωληναρίου που δρουν οι θειαζίδες Nijenhuiset al,J Clin Invest 2005; 115: 1651-1658Costanzo, Am J Physiol 1985; 248: F527-F535
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Θειαζιδικά διουρητικά - Μηχανισμοί • Η χρόνια υπασβεστιουρική δράση των θειαζιδών μάλλον εξαρτάται από την ένδεια όγκου, η οποία αυξάνει την εγγύς επαναρρόφηση του Na+ και του Ca2+ • Οι θειαζίδες προκαλούν επιπλέον: - υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση - αυξημένη απέκκριση μαγνησίου
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Θειαζιδικά διουρητικά Σημαντική κλινική σημασία: • Μείωση της συχνότητας των υποτροπών σχηματισμού λίθων σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία • Πιθανή μείωση της συχνότητας των καταγμάτων του ισχίου σε ηλικιωμένους ασθενείς στους οποίους η μακροχρόνια χορήγηση θειαζιδών διατηρεί ένα θετικό ισοζύγιο ασβεστίου
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Θεοφυλλίνη • Μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης προκαλούν: υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, μεταβολική οξέωση, υποφωσφαταιμία και υπερασβεστιαιμία • Ο μηχανισμός πρόκλησης δεν είναι γνωστός, πιθανολογείται ότι εμπλέκεται μηχανισμός που υπόκειται σε β-αδρενεργική ρύθμιση • Η υπερασβεστιαιμία από θεοφυλλίνη είναι συνήθως αναστρέψιμη εφόσον τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα επανέλθουν στο φυσιολογικό
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ακετυλοσαλικυλικό οξύ • Λήψη μεγάλων δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος μπορεί σπάνια να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία • O μηχανισμός δεν είναι διευκρινισμένος
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Αυξητική ορμόνη • Η χορήγηση θεραπευτικών δόσεων αυξητικής ορμόνης (GH) επηρεάζει ήπια τα επίπεδα Ca2+ ορού • Μηχανισμός πρόκλησης υπερασβεστιαιμίας από χορήγηση GH σε υγιή άτομα: - ήπια αύξηση της 1,25(ΟΗ)2D3 στον ορό ανεξάρτητα από τα χαμηλά επίπεδα της κυκλοφορούσας PTH - διαμεσολάβηση του αυξητικού παράγοντα της ινσουλίνης 1 (IGF-I) Wright, CalcifTissue Int 1997; 61: 101-103
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Αυξητική ορμόνη • Ασθενείς με ακρομεγαλία μπορεί να εμφανίσουν υπερασβεστιαιμία ή υπερασβεστιουρία, μέσω αύξησης της 1,25(ΟΗ)2D3, εξαιτίας της περίσσειας της GH • Η θεωρία στηρίζεται στη σημαντική θετική συσχέτιση των επιπέδων της 1,25(ΟΗ)2D3 στον ορό και της ημερήσιας νεφρικής αποβολής GH
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Αλουμίνιο • Η υπερασβεστιαιμία σχετίζεται με την τοξικότητα από αλουμίνιο σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση • Εμφανίζεται όταν η PTH > 500 pg/ml ή επί θεραπείας με βιταμίνη D3 • Αίτια:- Η υψηλή περιεκτικότητα του διαλύματος ΑΜΚ σε αλουμίνιο (>30-40 μg/L) - Η χορήγηση σκευασμάτων που περιέχουν αλουμίνιο
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Μαγγάνιο • Βαριές περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας έχουν παρατηρηθεί σε εργάτες βιομηχανιών στα πλαίσια δηλητηρίασης από μαγγάνιο • Ο μηχανισμός πρόκλησης δεν είναι διευκρινισμένος
Φάρμακα και υπερασβεστιαιμία Ταμοξιφένη • Η χορήγηση του αντι-οιστρογόνου ταμοξιφένηςσε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και οστικές μεταστάσεις μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία κατά την έναρξη κυρίως της θεραπείας Valentin-Opran, J Clin Invest 1985; 75: 726-731