Acetylocholina

1. Acetylocholina

2. Acetylocholina jest to mediator neurochemiczny syntetyzowany w neuronach cholinergicznych • Chemicznie jest estrem kwasu octowego i choliny

3. Acetylocholina jest wykorzystywana m.in. przez te obszary mózgu, które uczestniczą w procesach długoterminowego planowania, skupiania się, uwagi. Kieruje przepływem  mnóstwa impulsów przychodzących zarówno do mózgu, jaki i z mózgu, pracą motoryczną, nauką i pamięcią, dostarczaniem impulsów w czasie snu, seksu i innymi czynnościami.Okazało się, że podniesienie poziomu acetylocholiny poprawia wydajność człowieka przy różnych testach inteligencji i pamięciowych. Acetylocholina jest również wyjątkowo ważna w utrzymaniu struktury komórek mózgowych.

4. Biosynteza acetylocholiny • produkowana w synapsach oraz zakończeniach nerwów układu parasympatycznego i neuronów ruchowych tworzących płytki nerwowo- mięśniowe • Substratami do syntezy Ach w neuronach cholinergicznych są cholina i acetylokoenzym A • Cholina syntetyzowana jest z fosfatydyloserynyw wątrobie, przenika do cytoplazmy neuronu cholinergicznego w wyniku transportu czynnego, w postaci asocjowanej z jonami Na+ • Synteza acetylo-CoA zachodzi w mitochondriach neuronów, trudno przechodzi on przez błonę mitochondrialną, w mitochondriach ulega przemianie do cytrynianów, octanów, acetylokarnityny, które po przetransportowaniu do cytoplazmy są ponownie metabolitowane do acetylo-CoA

5. cholina + acetylo CoA acetylocholina + CoA • W cytozolu z acetylo-CoA i choliny , przy udziale acetylotransferazy choliny, zachodzi synteza acetylocholiny • Acetylocholina jest gromadzona i przechowywana w pęcherzykach synaptycznych w postaci kompleksu z ATP i białkiem o charakterze kwasowym- wesikuliną

6. Synapsa cholinergiczna

7. W wyniku depolaryzacji zakończeń nerwowych następuje wydzielanie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej w wyniku egzocytozy, dochodzi do fuzji pęcherzyka z błoną presynaptyczną • W stanie spoczynkowym pojedyncze kwanty (ok.10000 cząst. neurotransmitera) są uwalniane do spontanicznie Kiedy zakończenie nerwowe zostaje zdepolaryzowane w wyniku dotarcia impulsu nerwowego, otwierają się zależne od napięcia kanały wapniowe, co pozwala na napływ Ca 2+ z przestrzeni synaptycznej do zakończenia nerwowego, jony te mają zasadniczą rolę w procesie egzocytozy

8. Uwolniona ACh dyfunduje przez szczelinę synaptyczną do receptorów, kiedy 2 cząst. połączą się z receptorem, ten ulega zmianie konformacyjnej, otwierając kanał receptorowy pozwalający na przepływ Na+ , co prowadzi do powstania potencjału czynnościowego • Gdy kanał się zamyka, ACh oddysocjowuje i zostaje zhydrolizowana przez esterazę acetylocholinową • Cholina jest odzyskiwana przez zakończenia nerwowe drogą aktywnego transportu • Interakcje ACh z receptorami są odwracalne • Liczba utworzonych kompleksów przekaźnik – receptor jest bezpośrednią funkcją ilości przekaźnika w biofazie

9. Podzial receptorów Muskarynowe M Nikotynowe N

10. Rozróżnia się dwa typy receptorów cholinergicznych: muskrynowe i nikotynowe. Nazwa ich jest związana z wybiórczym pobudzaniem odpowiednio przez muskarynę i nikotynę. Acetylocholina pobudza oba typy receptorów, dzięki możliwości przybierania różnych form konformacyjnych

11. Receptory muskarynowe • Znane są różne podtypy receptorów muskarynowych, różniące się sekwencją aminokwasów, białkiem sprzęgającym, układem enzymatycznym i lokalizacją • Wyróżnia się 6 podtypów:M1, M2, M3, M4, M5 i M6; receptory M1 występują w przodomózgowiu i zwojach nerwowych Receptory M2 w sercu i pniu mózgu Receptory M3 w gruczołach, mięśniach gładkich i oun Receptory M4 w prążkowiu Wszystkie podtypy należą do rodziny receptorów błonowych, sprzężonych z białkiem G

12. Stymulacja receptorów muskarynowych prowadzi do co najmniej 3 zdefiniowanych G- proteinozależnych odpowiedzi komórkowych:hamowania adenylocyklazy(M2, M4), aktywacji fosfolipazy C(M1,M3,M5) i otwarcia odpowiedniego kanału potasowego • Zróżnicowanie receptorów muskarynowych odgrywa zasadniczą rolę w poszukiwaniu nowych leków, wpływających selektywnie na ośrodkowe lub obwodowe funkcje muskarynowe • Ośrodkowe receptory muskarynowe uczestniczą w licznych funkcjach mózgowych takich jak pamięć, uczenie oraz w kontroli układu pozapiramidowego i przedsionkowego, odgrywają również kluczową rolę w przetwarzaniu bodźców bólu

13. Receptory nikotynowe • Cholinergiczny receptor nikotynowy jest białkiem o m.cz. 290 kD, o strukturze pentameru; składa się z pięciu podjednostek:1, 2, , ,  • Receptory N są kanałami, które po przyłączeniu się dwóch cząsteczek acetylocholiny otwierają się i powodują napływ jonów sodowych i wyciek jonów potasowych z pobudzanego neuronu postsynaptycznego, co może zainicjować falę depolaryzacji i sygnał elektryczny w tym neuronie • Czas otwarcia kanału pod wpływem Ach wynosi 2,4 ms • Receptory nikotynowe zlokalizowane są w zwojach układu autonomicznego i płytce ruchowej • Pobudzenie receptorów nikotynowych wywołuje skurcz mięśni prążkowanych

14. Antagoniści i agoniści receptorów nikotynowych • Agonista kanału KARBACHOLINA otwiera kanał na 0,9 ms; • czas otwarcia kanału zależy od rodzaju agonisty a nie zależy od jego stężenia; stężenie agonisty wpływa natomiast na czas zamknięcia kanału • W obecności dużego stężenia agonisty ponowna asocjacja agonisty z receptorem zachodzi szybciej, skraca się czas zamknięcia kanału, natomiast nie zmienia czas jego otwarcia

15. Antagonistami receptora nikotynowego N1 w zwojach są leki GANGLIOPLEGICZNE, a w płytce ruchowej N2- TUBOKURARYNA

16. Agoniści i antagoniści receptorów muskarynowyc • Agoniści i antagoniści tych receptorów mogą mieć zastosowanie w róznych schorzeniach. • Agoniści receptorów M1 mogą mieć zastosowanie w terapii choroby Alzheimera we wczesnym stadium choroby.Podobne zastosowanie mogą mieć antagoniści ośrodkowych presynaptycznych receptorów M2 • Antagoniści ośrodkowych receptorów M1 maja znaczenie w terapii choroby Parkinsona • Antagoniści zwojowych receptorów M1 w ścianie żołądka maja zastosowanie w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy

17. Stymulacja M2-receptorów w mięśniu sercowym powoduje spadek częstości pracy serca(leczenie arytmii,choroby wieńcowej) • Agoniści M3-receptorów zwiększają napięcie mięśni gładkich i dlatego są stosowane w atonii jelit i pęcherza moczowego • Selektywni antagoniści M2 receptorów w mięśniu sercowym mogą mieć zastosowanie w leczeniu arytmii rzadkoskurczowych • Antagoniści receptorów M4 mogą mieć zastosowanie w terapii choroby Parkinsona i choroby Huntingtona, natomiast agoniści tych receptorów mogą mieć znaczenie jako analgetyki

18. Do pobudzenia muskarynowego niezbędny są co najmniej 2 grupy metylowe przy IV-rzędowym at. N oraz łańcuch złożony z 5 at. • Zastąpienie grup metylowych przy atomie azotu atomami H lub większymi podstawnikami zmniejsza siłę działania • Dla zachowania działania nie jest niezbędne ugrupowanie estrowe • Na zmianę działania Ach wpływa podstawienie 2 at. H w grupie metylowej dużymi ugrupowaniami, zwłaszcza aromatycznymi lub cykloalkilowymi, powoduje to zmianę działania cholinergicznego na cholinolityczne

19. Agoniści receptorów muskarynowych

20. Działanie agonistów receptorów muskarynowych • Działąnie agonistów tych receptorów jest analogiczne do działania Ach na receptory muskarynowe • Ujemne działanie chronotropowe i dromotropowe na mięsień sercowy • Niewielkie rozszerzenie naczyń krwionośnych i nieznaczny spadek ciśnienia krwi • Skurcz mięśni gładkich oskrzeli, przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego • Zwiększenie wydzielania wszystkich gruczołów • Skurcz źrenic i mięśni rzęskowych oka • Leki cholinergiczne stosowane są w : atonii jelit i pęcherza moczowego, w okulistyce- zwłaszcza w jaskrze

21. Antagoniści receptorów muskarynowych • Leki cholinolityczne blokują kompetycyjnie muskarynowe receptory cholinergiczne, powoduje to wyłączenie układu przywspółczulnego i przewagę układu współczulnego, a w efekcie rozkurcz mięsni gładkich, przewodu pokarmowego, dróg moczowych i żółciowych, zahamowanie gruczołów wydzielania zewnętrznego i rozszerzenie źrenic

22. Zastosowanie leków cholinolitycznych • Kolki, biegunki, wymioty • Astma oskrzelowa • Wrzody przewodu pokarmowego • Okulistyka • Choroba Parkinsona

23. Antagoniści receptorów muskarynowych to: estry tropiny lub skopiny i kwasu tropowego

24. Inhibitory acetylocholinoesterazy(AChE) • AChE jest zlokalizowana na zewnętrznej powierzchni ściany neuronu i kom. efektora • Enzym AChE składa się z 2 podjednostek alfa i 2 podjednostek beta • AChE katalizuje reakcję hydrolizy Ach do choliny i kwasu octowego, czyni to za pośrednictwem centrów aktywnych, których w cząst. Enzymu znajduje się 48, każde z nich posiada2 ugrupowania: zaczep anionowy(tryptofan) i zaczep estrowy(katalityczna triada:kw. glutaminowy, histydyna i seryna) • Hydroliza 1 cząt. ACh pod wpływem enzymu przebiega w 40 mikrosekund

25. Katalizowaną reakcję hydrolizy ACh rozpoczyna polaryzacja ugrupowania karbonylowego dzięki obecności nukleofilowego imidazolu, należącego do histydyny • Spolaryzowanie tej grupy ułatwia przyłączenie at. C do gr. –OH seryny i jej acetylację, równocześnie ma miejsce odłączenie choliny, a następnie reakcja hydrolizy acetyloseryny • Inhibitory AChE mają za zadanie pośrednio opóźniać hydrolizę ACh, mechanizm działania stosowanych w lecznictwie inhibitorów jest podobny do działania AChE, ale reakcja przebiega znacznie wolnej • Inhibitory AChE dzielimy na odwracalne i „nieodwracalne”

26. Pod względem budowy chem. Inhibitory AChE dzielimy na: karbaminiany(odwracalne) • IV rzędowe i bisIV-rzędowe związki amoniowe(odwracalne)

27. Związki fosforoorganiczne (nieodwracalne)

28. Jednym z objawów zatrucia „nieodwracalnymi” inhibitorami AChE jest paraliżdróg oddechowych, w celu zapobiegania skutkom ewentualnych zatruć, wprowadzono do lecznictwa środki zdolne do reaktywowania AChE, takie jak:paralidoksym i obidoksym • Reaktywatory AChE to oksymy aldehydów IV-rzędowych soli pirydyniowych