Ateroscleroza

1. Ateroscleroza • Ateroscleroza reprezintă procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelulară, celule musculare netede. • Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi medii, nu şi al venelor. • Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior: - endoteliu (strat celular aflat în contact direct cu fluxul sanguin); - intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani); - media (celule musculare netede - controlează diametrul vasului şi presiunea sângelui); - adventicea (ţesut conjunctiv ce separă peretele vascular de ţesutul irigat de vasul respectiv).

2. Ateroscleroza • Ateroscleroza apare ca rezultat al disfuncţiei endoteliale. • Prin disfuncţie endotelială se înţelege scăderea sintezei de NO de către celula endotelială. • În condiţii normale, NO este sintetizat de către celula endotelială ca urmare a acţiunii enzimei NO-sintetaza constitutivă şi are următoarele roluri: - vasodilataţie; - antiinflamator; - antitrombotic; - inhibarea proliferării celulelor endoteliale.

3. Ateroscleroza • Disfuncţia endotelială apare ca urmare a hiperglicemiei sau a creşterii nivelului plasmatic al AGL. • Hiperglicemiaşi dislipidemia favorizează la nivel endotelial instalarea stresului oxidativ. • În cursul proceselor metabolice normale apar compuşi oxidanţi foarte reactivi numiţi radicali oxizi (oxigen atomic, apă oxigenată, radical hidroxid). • În condiţii de hiperglicemie şi dislipidemie radicalii oxizi se generează în exces, iar mecanismele de îndepărtare a acestora sunt disfuncţionale ceea ce generează stres oxidativ.

4. Ateroscleroza • Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen se stimulează expresia NO-sintetazei inductibile şi se inhibă NO-sintetaza constitutivă. • NO-sintetaza inductibilă produce cantităţi mari de anion superoxid şi cantităţi reduse de NO. Anionul superoxid este o specie reactivă de oxigen. • În plus, reacţia între anionul superoxid şi NO (reacţie în mod fiziologic limitată) este favorizată cu producerea de peroxinitrit, specie reactivă de oxigen puternic citotoxică.

5. Ateroscleroza • Modificările lipidice ce predispun la ateroscleroză sunt: - hipertrigliceridemia, - creşterea LDL-colesterolului, - scăderea HDL-colesterolului, - prezenţa unor fenotipuri de lipoproteine (particule LDL de dimensiuni mai mici, mai dense şi care pot penetra mai uşor peretele vascular).

6. Ateroscleroza • Scăderea expresiei NO endotelial (disfuncţie endotelială) şi apariţia stresului oxidativ induc la nivelul celulelor endoteliale: - creşterea expresiei chemokinelor (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1); - creşterea expresiei moleculelor de adeziune: VCAM, ICAM, selectina P şi selectina E (selectine semnal), CD11/CD18. • Ca urmare a disfuncţiei endoteliale (NO scade permeabiliatea vasculară) creşte permeabilitatea vasculară, cu acumularea la nivel subendotelial de lipoproteine (în special LDL-colesterol).

7. Ateroscleroza • Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen, rezultate ca urmare a stresului oxidativ (stresul oxidativ este mecanismul patogenic pentru numeroase patologii, exp: diabet zaharat, hipertensiune arterială), LDL suferă procese de oxidare. • În diabetul zaharat, ca urmare a hiperglicemiei cronice, apar şi procese de glicozilare a lipoproteinelor. • LDL oxidat/glicozilat se leagă de proteoglicanii situaţi la nivelul intimei (principalii purtători de sarcini electronegative).

8. Ateroscleroza • LDL oxidat are proprietăţi citotoxice determinând sinteza de către celulele endoteliale de factori chemotactici si de adeziune şi inhibitori ai motilităţii macrofagelor. • Monocitele atrase de factorii chemotactici aderă la celulele endoteliale şi migrează la nivelul intimei. La nivelul peretelui vascular, monocitele se maturează şi se transformă în macrofage. • Macrofagele fagocitează LDL oxidat şi se activează. • În condiţii fiziologice, macrofagele părăsesc leziunea după fagocitoză. La nivelul leziunii aterosclerotice, se eliberează inhibitori ai motilităţii macrofagelor.

9. Ateroscleroza • Macrofagele, pe măsură ce se încarcă cu colesterol prin fagocitarea lipoproteinelor, se transformă în celule “spumoase”. • Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei încheie prima etapă în fenomenul de ateroscleroză, respectiv formarea striurilor lipidice. • Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează citokine proinflamatorii care induc secreţia factorilor de creştere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).

10. Ateroscleroza • Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migrează la nivelul intimei şi proliferează. • În plus, este stimulată sinteza de către celulele musculare netede a matricei extracelulare (colagen, elastină, proteoglicani). • Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un miez de celule “spumoase” şi un înveliş de celule musculare netede şi matrice extracelulară. • În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu generarea la nivelul plăcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.

11. Ateroscleroza • Persistenţa hiperglicemiei şi dislipidemiei întreţine procesul inflamator de recrutare a monocitelor la nivelul leziunii. • Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele musculare netede continuă să secrete factori chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de creştere şi, astfel, placa de aterom creşte în timp.

12. Ateroscleroza Structura plăcii de aterom • La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate următoarele componente: - un miez de colesterol esterificat şi neesterificat rezultat prin moartea celulelor “spumoase”; - miezul este înconjurat de celule “spumoase” (rezultate prin încărcarea lipidică a macrofage recrutate în timp şi a celulelor musculare netede), macrofage şi celule musculare netede; - la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată din colagen, proteoglicani, elastină etc. şi matrice extracelulară secretată de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;

13. Ateroscleroza Structura plăcii de aterom • - sub acţiunea factorilor de creştere, la nivelul plăcii de aterom se dezvoltă plexuri vasculare aflate în conexiune cu vasa vasorum care asigură irigarea plăcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizează o mare suprafaţă de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom; • - la nivelul plăcii se observă şi microcalcificări rezultate prin moartea celulară; microcalcificările contribuie la pierderea elasticităţii vasculare.

14. Evoluţia plăcii de aterom • Placa de aterom evoluează lent, în timp, determinând modificarea peretelui vascular şi a elasticităţii vasculare. • Datorită creşterii plăcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plăcii se dilată (fenomen de remodelare), ca adaptare la îngustarea lumenului vascular. • În timp, această dilatare duce la apariţia de anevrisme. La acest nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate, astfel încât, pot apărea hemoragii prin ruptura anevrismului arterial. • În timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuşeşte să compenseze creşterea plăcii de aterom şi, astfel, se produce îngustarea lumenului vascular.

15. Evoluţia plăcii de aterom • Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar. • În condiţii normale, fluxul sanguin laminar: • inhibă expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale • induce activitatea NO- sintetazei constitutive • inhibă apoptoza celulelor. Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminară) contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si intretinerea procesului de aterogeneza

16. Evoluţia plăcii de aterom • La nivelul plexului vascular al plăcii de aterom pot apărea leziuni, cu microhemoragii, acestea inducând activarea hemostazei. • Trombocitele implicate în acest proces prezintă receptori pentru LDL oxidat. • Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activează şi secretă factori de creştere, citokine proinflamatorii, trombină. Tombina induce proliferarea celulelor musculare. • În aceste condiţii, se întreţin procesul inflamator şi procesul de sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom.

17. Evoluţia plăcii de aterom • În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care înconjoară miezul lipidic, rezultatul fiind declanşarea procesului de tromboză. • Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze ce acţionează asupra matricei extracelulare, cu ruperea capsulei fibroase a plăcii de aterom. • Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisulară, proteină procoagulantă) exprimat de celulele “spumoase” şi macrofage. Astfel, se declanşează coagularea pe calea extrinsecă.

18. Evoluţia plăcii de aterom • Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului de tromboză este erodarea plăcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale. • Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în circulaţie şi la suprafaţa plăcii de aterom fosfatidil-serină (substanţă puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanşarea coagulării pe calea extrinsecă. • Tromboza suprapusă îngustării lumenului vascular prin prezenţa plăcii de aterom produce stenoză vasculară. • O stenoză importantă sau completă a unei arterei are drept consecinţă infarctizarea.