佛教慈濟綜合醫院台北分院 藥劑科 吳大圩 94.12

1. 眼睛過敏治療劑 之臨床探討 佛教慈濟綜合醫院台北分院 藥劑科 吳大圩 94.12

2. 內容 • 前言 • 病生理學 • 過敏性結膜炎的種類與治療 • 未來治療發展 • 病患用藥指導

3. 前言 • 過敏影響超過15％的全世界人口。 • 30％的美國人有某種形式的過敏。 • 35％家庭表示曾受過敏所苦 • 其中至少50％有眼睛症狀 American College of Allergy, Asthma, and Immunology (ACAAI)調查 • 過敏性結膜炎 • 至少影響20％的人口 • 60％過敏性鼻炎病人會併有過敏性結膜炎 • 過敏性結膜炎佔一般眼疾醫療問題的15％。 • 每年每1000人有4-5個過敏性結膜炎的病例 Royal College of General Practitioners and Royal College of Ophthalmologists, 2001 • 5000個過敏兒童中，32％以眼睛的症狀為唯一的過敏表現。 Rev Fr Allergol Immunol Clin 1978;18:151-5.

4. 鈣離子流入，導致肥大細胞內的顆粒向細胞膜移動，並且釋放出內容物或去顆粒作用(degranulation)， 也就是各種介質。 各種介質就造成附近組織產生發炎反應 病生理學 • 正常結膜，肥大細胞位於基底膜下固有質（substantia propria）,濃度約5000-6000個/mm3。 • 過敏原溶在淚液中，再經過結膜傳遞至肥大細胞與其表面成千上百的IgE接觸 • 一旦過敏原與IgE黏上，肥大細胞的外膜就開始起變化。 degranulation

5. 原有介質 • 如組織胺，立刻與組織發生反應。其他包括proteoglycan (heparin), 中性蛋白酶 (chymase、tryptase), 血小板活化因子。 • 新合成的介質是在肥大細胞去顆粒化之後形成的 • phospholipase A2與肥大細胞外膜上的phospholipids直接作用，形成prostaglandin及arachidonic acid. • 發炎反應中，lipooxygenase或cyclooxygenase繼續將arachidonic acid代謝，形成新的介質 • Lipooxygenase途徑會生成5-hydroxyperoxyeicosatetraenoic , 5-hydroxyeicosatetraenoic acid及各種leukotrienes, slow-reacting substrate A

6. 過敏性結膜炎的種類 • 季節型過敏性結膜炎 （Seasonal allergic conjunctivitis, SAC） • 常年型過敏性結膜炎 （Perennial allergic conjunctivitis, PAC） • 春季型角結膜炎（Vernal keratoconjunctivitis, VKC） • 異位性角結膜炎（Atopic keratoconjunctivitis, AKC） • 巨乳突結膜炎 （Giant papillary conjunctivitis, GPC）

7. 過敏性結膜炎治療原則（一） • 首重緩解症狀。 • 最佳治療方法為避免過敏原。 • 避免抓、揉。冰敷，使用人工淚液，將眼藥冷藏後使用，可緩解不舒適感。 • 人工淚液可提供保護作用（barrier function）並協助作為結膜的第一線防禦。且可稀釋或沖掉眼睛表面的過敏原及發炎物質。 • 口服或外用抗組織胺可緩解急性症狀。但口服也可能減少淚液分泌與引起更多的眼睛症狀，或易有全身性副作用（嗜睡、口乾）

8. 過敏性結膜炎治療原則（二） • 局部外用抗組織胺會可逆性競爭阻斷組織胺接受器，短期緩解癢與紅的症狀。但不會抑制其他前發炎物質（proinflammatory mediators，如prosaglansins及leukotrienes）。 • 輕到中度病人以雙效作用眼藥為主。 • 嚴重病人以合併療法（局部外用加口服抗組織胺）為主。 • 更嚴重病人要使用外用類固醇。

9. 過敏性結膜炎治療原則（三） • 急性症狀的緩解 • 建議冰敷與使用人工淚液 • 考慮使用外用抗組織胺緩解癢，慎用抗組織胺/血管收縮劑的成藥 • 若病人症狀未緩解，考慮增加外用肥大細胞穩定劑或替代具有抗組織胺與肥大細胞穩定雙重效果的藥物。 • 慢性過敏疾病 • 一開始就可考慮使用具有抗組織胺與肥大細胞穩定雙重效果的藥物。 • 若症狀緩解仍不理想，考慮使用同類藥物的其他品項。 • 使用口服抗組織胺劑病人可考慮併用眼用潤滑藥物。 • 考慮過敏原免疫療法

10. 春季型角結膜炎治療（一） • 黏液分解劑（如acetylcysteine）可用來協助減少分泌與提供暫時緩解 • 血管收縮劑可減少充血，但長期而言對嚴重病人無效 • 局部外用抗組織胺劑亦無長期效果 • 肥大細胞穩定劑可能是主要治療藥物，可安全長期使用。

11. 春季型角結膜炎治療（二） • 症狀明顯病人可能仍需要局部外用類固醇，但要盡量以最低有效濃度短期使用為原則。 • 脈衝療法（pulse therapy ）：第一週1％ prednisolone acetate q2h，然後快速減量，若症狀復發可再重用。 • 一般中度嚴重的病人不需要用到口服藥物，嚴重兩側且可能會威脅到視力的病人才考慮。 • 有些報告顯示局部使用的cyclosporine (restasis)可有效緩解一些症狀。 • 口服aspirin也有一些效果 • 角膜潰瘍可能要用到抗生素與類固醇合併之藥膏製劑

12. 異位性角結膜炎治療原則（一） • 類似春季型角結膜炎，包括環境控制、避免過敏原，使用口服與局部外用藥物來減輕症狀。 • 局部外用的血管收縮劑與抗組織胺劑只能提供有限、短期的幫助，非主要治療藥物。 • 局部外用之肥大細胞穩定劑與類固醇可顯著緩解症狀。但肥大細胞穩定劑要使用數週才看的到效果，故中途可考慮類固醇的脈衝療法來控制症狀。 • 口服H1抗組織胺劑也有療效。

13. 異位性角結膜炎治療原則（二） • 通常不需要用到口服類固醇，除非發生威脅到視力的併發症。 • 口服的cyclosporine對治療異位性皮膚炎有用，對異位性角結膜炎的控制也有幫助。 • 可能的機轉為抑制T淋巴球產生interleukin(IL2，補充與活化新的T細胞) • 但如同其他口服藥，會產生較嚴重副作用，需監測血清濃度與腎功能。 • 如果併有單純疱疹感染，要使用局部或口服抗病毒藥物治療。

14. 巨乳突結膜炎治療（一） • 主要治療目標為緩解症狀，並能恢復使用隱形眼鏡或義眼 • 最好的治療方法就是除去外來刺激物，但對隱形眼鏡與義眼的使用者可能會有困難。 • 要好好保養隱形眼鏡與養成良好衛生習慣 • 要停用含有防腐劑的隱形眼鏡消毒水。 • 必須繼續戴隱形眼鏡的可使用雙氧水與酵素系統作清潔 • 使用日拋型軟式隱形眼鏡可避免蛋白質沈澱物累積，而此可能就是巨乳突結膜炎的抗原刺激物 • 考慮使用硬式透氣型隱形眼鏡，因為可減少沈澱物的附著而緩解。

15. 巨乳突結膜炎治療（二） • 市售人工淚液有助於沖掉環境過敏原與隱形眼鏡上的沈著物。 • 若症狀進展至中到重度，則需停用隱形眼鏡3到4週，並用藥物緩解。 • 藥物治療包括肥大細胞穩定劑、局部類固醇、抗組織胺劑。 • 若病人恢復使用隱形眼鏡，可能需要持續使用這些藥物。 • 使用局部類固醇可能要每天使用4次，使用2到4天。

16. 眼睛過敏 急性 慢性 第一線治療 避免過敏原 冰敷 人工淚液潤滑 移除過敏原來源，換工作地點 各式急慢性過敏性結膜炎皆適用。可緩解癢，覆蓋在眼上5到10分鐘，眼藥冷藏後使用也有類似效果 可提供舒適感，稀釋過敏原與濕潤眼睛改善屏障功能。晚上可用藥膏來保持眼睛濕潤

17. Ophthalmic lubricants available in the US

18. 眼睛過敏 急性 慢性 第二線治療（外用） 抗組織胺 癢 抗組織胺/去充血劑 癢 紅 肥大細胞穩定劑 侵犯角膜 嚴重季節型 預防 多重作用製劑 全年型鼻結膜炎 慢性主要用藥 慢性主要用藥

19. 抗組織胺劑的藥理作用 H1接受器

20. 抗組織胺劑的優點與可能副作用 減少過敏原、細胞吸附分子、驅化作用、前發炎物質表現 減少介質釋放 減少發炎、癢、流鼻水、起疹 減少中樞神經傳導、增加嗜睡、降低反應能力、增加食慾 增加食慾 增加口乾、尿滯留、心率不整 低血壓、頭昏眼化、反射性心率不整 延長QT intervals 可能導致心室心率不整

25. 口服第二代抗組織胺劑

26. Cetirizine • 能作用在初期與晚期反應 • 吸收快，約1.0 ± 0.5小時可達到最高血中濃度。 • 但在淚液中達到最高濃度的時間會比較慢（晚60分鐘），但波峰濃度與血中濃度差不多。也就是說口服對眼睛症狀的緩解會較慢。 • 一般而言口服cetirizine尚可稱為是緩解眼睛過敏的適當用藥。

27. Fexofenadine • 有抗發炎作用，對很多介質有抑制作用，包括ICAM-1(intracellular adhesion molecule-1)。 • 研究顯示在24小時對緩解眼睛症狀與鼻充血比loratadine有效。 • 一些研究顯示對認知與精神狀態無影響

28. Loratadine • 對初期與晚期反應皆有作用 • 可在服用後30分鐘即可減輕結膜症狀的嚴重度，效果可持續6小時。 • 但有可能會為減少淚液分泌導致某些程度的眼睛乾澀。

29. Desloratadine • Loratadine 的代謝物 • 可減緩全年型過敏性鼻炎的症狀，包括眼睛癢或眼淚。 • 雖然對眼睛症狀有效，但在研究比較中仍遜於外用的ketotifen。

30. 外用抗組織胺劑 • 第一代（H1選擇性較差） • Pheniramine, antazoline, levocabastine • 第二代（H1選擇性較佳，CNS副作用較少） • azelastine, ketotifen, emedastine, olopatadine

31. 外用抗組織胺劑 • 對眼睛症狀外用比口服更有效率 • 可提供更快速的眼睛症狀的緩解 • 副作用也較少（因為作用結膜的劑量需求較少，與外用被全身吸收的比例也較少）

32. 純抗組織胺外用劑

33. Levocabastine * • 選擇性H1接受器拮抗劑、下調ICAM-1表現。 • 在治療過敏性結膜鼻炎上，比外用sodium cromoglicate、口服loratadine有效。 • 相較於lodoxamide，效果與耐受性相當，但作用時間更快。 • 可改善畏光的症狀（慢性狀況，如春季型角結膜炎）

35. 多重作用局部外用劑 • 開始使用時立刻結合H1接受器，避免組織胺結合接受器，快速緩解癢的症狀 • 當藥物穿透結膜，就阻止IgE接受器的交叉連結(cross-linking) ，使肥大細胞不再去顆粒化(degranulation)及釋放組織胺。

36. Olopatadine * • 長效型抗組織胺與肥大細胞穩定之多功能製劑，可減少淚中組織胺濃度、細胞浸潤、抑制TNFα的釋放與ICAM-1的表現 • 能有效抑制眼睛紅、癢達8小時。 • 在結膜抗原激發模型下，一次劑量的 olopatadine會比已用2週之nedocromil、口服loratadine更有效。 • 對過敏性結膜炎可能比ketotifen更有效，且作用更快。

38. Emedastine * • 選擇性H1拮抗劑，對嗜依紅性白血球的趨化有抑制作用 • 比ketotifen、levocabastine、mepyramine、pheniramine、chlorpheiramine或antazoline對H1的結合親和力更強 • 對過敏性結膜炎癢的減輕與預防效果比外用的levocabastine更強，充血的症狀兩者作用相當。 • 在結膜抗原激發模型下，比外用nedocromil或口服loratadine更能緩解眼睛癢、紅等症狀。 • 比外用ketorolac對眼睛癢、紅等症狀更有效。

40. Ketotifen * • 非競爭性H1拮抗劑，穩定肥大細胞，抑制血小板活化因子並為嗜中性白血球抑制劑。 • 對adrenergic, dopaminergic或serotonin 5-HT接受器無影響。 • 對眼睛紅、癢有用。 • 在結膜抗原激發模型下，一次劑量的 ketotifen會比已用2週之sodium cromoglicate更能緩解眼睛癢、流淚、紅等症狀。

42. Azelastine • 選擇性H1拮抗劑抑制肥大細胞釋放組織胺與其他介質（IL-6, TNF-α,IL-8），也會下調ICAM-1的表現。 • 對抑制肥大細胞釋放IL-6與trypase較olopatadine強，治療效果也較快。

44. Epinastine • H1與H2拮抗劑具肥大細胞穩定與抗發炎性質。 • H2作用之部分可能可提供眼睛充血與眼瞼水腫的緩解 • 起始作用時間短（3分鐘），作用時間長（超過8小時）。 • 對眼睛充血與癢的效果不亞於或優於levocabastine、olopatadine。

46. 口服還是外用抗組織胺藥物 • 如果過敏症狀以眼睛為主，局部外用會比口服適當。 • 因為局部外用作用時間快（數分鐘內），故可迅速阻止過敏反應 • 外用組織胺的製劑對眼睛癢控制效果優於口服抗組織胺藥物 • 若有其他除眼睛之外的過敏症狀發生，口服較適合。

47. 口服加外用抗組織胺藥物 • 結膜抗原激發模型下，併用口服第二代抗組織胺劑與局部外用藥物，會比單純用口服或外用效果好 • 過敏性鼻結膜炎： • 外用ketotifen+desloratadine>desloratadine • 外用olopatadine+loratadine>loratadine • 外用nedocromil(維持用法)+fexofenadine(維持或解救用法)>fexofenadine+外用nedocromil (解救用法)

48. 局部去充血劑 • 血管收縮劑，可有效減少充血症狀，常併用局部外用抗組織胺劑 • 為交感神經擬似作用（sympathomimetic）劑，經由α接受器刺激作用，會減輕血管充血與眼瞼的水腫。 • 並不能減輕過敏反應

49. 局部去充血劑 • 可單獨或合併局部外用抗組織胺使用，短暫緩解紅腫症狀。 • 常用為naphazoline、phenylephine、oxymetazoline、tetrahydrozoline • 會引起反彈性結膜發炎與水腫 • 對嚴重眼睛過敏無效，如異位性角結膜炎與春季型角結膜炎

50. 局部去充血劑 • Naphazoline 0.02% 與 tetrahydrozoline 0.05% • Naphazoline 會比 tetrahydrozoline 0.05%效果強與持久 • 重複使用後會使作用持續時間縮短 • 副作用為使用時有燒灼與刺激感、散瞳，特別是在淺色眼珠的人種上。另外會有反彈性充血。 • 長期使用可能發生藥物性結膜炎（使用10天內應該不會發生） • 會引起急慢性發炎性結膜炎，需停藥數週才恢復 • 主要禁忌症為隅角性青光眼，因為會引起α血管收縮反應，不建議用在心血管疾病或正在使用MAOIs的病人。