吉林大学远程教育

1. 吉林大学远程教育 药理学 第 十三 讲 主讲教师： 李 晶 主讲单位： 吉林大学基础医学院 药 理 教 研 室 共 计： 48学时

2. 药 理 学 第三章作用于中枢神经系统的药物 第一节镇静催眠药

3. 药 理 学 概述： 镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。 催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。 镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系统具有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。

4. 药 理 学 分类： 一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BDZs） 二、巴比妥类（barbiturates） 三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等，还包括新型的治疗焦虑和失眠的药物，如丁螺环酮、佐匹克隆和唑吡坦。

5. 药 理 学 生理性睡眠： 快动眼睡眠（rapid eye movement sleep,REM） 特点：眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛等，此成分与智力发育、学习记忆和躯体休息有关。 非快动眼睡眠(non REM) 分为浅睡眠和深睡眠（慢波睡眠） 特点：大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，此成分与大脑皮层休息和躯体生长发育，消耗物质的补充有关。

6. 药 理 学 一、苯二氮卓类 苯并二氮卓环上的氢被不同基团取代后的产物： 地西泮 氟西泮 硝西泮 阿普唑仑 艾司唑仑

7. 药 理 学 [作用机制] GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物广泛分布于大脑皮质、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等中枢部位。GABAA受体激动，氯离子通道开放，Cl-内流，苯二氮卓类药物为苯二氮卓受体激动剂，苯二氮卓受体激动可增加GABA与其受体的结合速率或减慢解离速率，增加低亲和性GABA结合位点结合率，从而增大GABAA受体-通道的开放频率，Cl-内流增加，膜超极化，产生抑制性突触后电位，从而抑制突触后神经元兴奋。

8. GABAA受体 Cl- 苯二氮卓受体 巴比妥类药物作用位点 Cl- Cl- 突触膜 Cl- GABAA受体-氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图 药 理 学

9. 药 理 学 地西泮(diazepam）又称安定（valium） [体内过程] 口服后吸收迅速、完全，约30—90分钟达血药峰浓度。肌内注射后吸收缓慢而不规则。静脉注射后数分钟即可显效。 地西泮与血浆蛋白结合率较高，成年人约为98％，胎儿和新生儿蛋白结合率较低。地西泮经肝代谢，去甲基化成为N-去甲基地西泮，再进一步羟化成为奥沙西泮，最后与葡萄糖醛酸结合，由肾排出。地西泮在体内消除缓慢，tl／2与年龄有关，青年人为20小时左右，老人有的可长达90小时左右。地西泮的血浆最低有效浓度为400ng／ml。 肝功能对地西泮的代谢、消除影响较大，肝病患者的起始用量应为常规用量的1/3，否则易发生蓄积中毒。地西泮可通过胎盘进入胎儿体内，因此，孕妇及产妇应慎用。如长期服用可导致胎儿蓄积中毒。母乳中地西泮水平为血浆的1/10，如长期每日用量超过10mg时应考虑停止哺乳。

10. 药 理 学 [药理作用和临床应用] 1．抗焦虑地西泮可选择性作用于大脑边缘系统海马和杏仁核内的GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物，小于镇静剂量时，即可出现明显的抗焦虑作用。可改善患者的焦虑、紧张、不安、恐惧以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱或失眠等，对于焦虑症、神经官能症、神经衰弱有较好的治疗效果。地西泮作用时间长，是临床常用的抗焦虑药。

11. 药 理 学 2．镇静催眠较大剂量时有镇静催眠作用，可诱导近似生理性睡眠。镇静催眠作用与其对脑干的抑制作用有关，此外，抗焦虑和中枢性肌肉松弛作用也对催眠作用有利。该药可缩短慢波睡眠和REM睡眠，与巴比妥类及其他催眠药物相比，苯二氮卓类药物对REM睡眠的影响小，因而停药后反跳不明显，不易造成停药困难。临床用于治疗各类失眠，可改善夜游、睡眠惊恐、多梦等症状。

12. 药 理 学 用于镇静催眠目的，苯二氮卓类几乎完全取代了巴比妥类其优点在于： ①安全，即使过量也不会引起麻醉和中枢麻痹； ②无肝药酶诱导作用，耐受性轻； ③停药后REM睡眠“反跳”现象轻； ④嗜睡和运动失调等不良反应轻。

13. 药 理 学 3．抗惊厥和抗癫痫抗惊厥作用强，对于破伤风惊厥、子痫惊厥、小儿高热惊厥等有较好的疗效。虽不能减少惊厥原发灶的放电，却能制止病灶异常放电向皮层及皮层下的扩散，因而终止及减少惊厥的发作。对癫痫大发作疗效好，静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物。

14. 药 理 学 4．中枢性肌松作用对健康人或肌张力增高的病人有肌肉松弛作用，其作用机制可能与抑制脊髓多突触反射有关。可用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直，如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直。也可治疗局部病变所致的肌痉挛，如腰肌劳损等。

15. 药 理 学 5．其他可用于麻醉前给药和心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。多采用静脉注射给药，可缓和患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性，其所产生的暂时性记忆缺失，有利于患者忘掉手术中的不良刺激。

16. 药 理 学 [不良反应] 1．常见的不良反应有嗜睡、疲倦、头昏、乏力、肌张力降低等。用药期间不宜从事高空作业、驾驶汽车、操纵机器等。 2. 长期服用也可产生依赖性和成瘾性，但戒断症状轻微。用药时间不宜太长，必要时可与其他类镇静催眠药物交替使用。 3．偶有过敏性皮疹，也可致粒细胞减少，肝功能异常，甚至黄疸。 4．有过敏史者、严重肝病患者及晚期孕妇和产妇应慎用。重症肌无力患者禁用。 5．酒精可增加其吸收率，故不宜与酒精类饮品合用。 6．静脉注射速度过快，可引起循环抑制和呼吸抑制，应缓慢注射。大剂量可抑制肺换气功能，慢性阻塞性肺疾患者应慎用。

17. 药 理 学药 理 学 氟西泮(flurazepam) 口服易吸收，但易经首关消除。主要活性代谢物N-去烷基氟泮，其t1/2长达47—100小时，连续用药7—10天可达稳态浓度。代谢物在体内积聚，可造成后遗效应。代谢物及少量原形药物经肾排出。本品能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，明显缩短SWS。口服后平均睡眠诱导时间为17分钟，睡眠持续时间可达7—8小时。长期应用可引起依赖性，本品宜短期应用或间断应用。常见不良反应为眩晕、思睡、共济失调、偶然跌倒等；也可出现兴奋、乏力、头痛等症状；偶可引起精神紊乱。肝、肾疾病和呼吸功能不全者慎用。

18. 药 理 学 硝西泮(nitrazepam) 口服易吸收，血浆蛋白结合率约87％，t1/2约26小时，能通过血-脑屏障和胎盘屏障，可经乳汁分泌。在肝代谢，代谢物及少量原药由肾排出。本品具有镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫等作用。可用于失眠的治疗，用药后病人经30～60分钟可诱导入睡，维持6—8小时。对高热惊厥服用本品可减轻或消除抽搐发作，还可用于抗癫痫和麻醉前给药。不良反应较轻，有嗜睡、倦怠、宿醉、头痛、共济失调等，个别病人有幻觉、失眠、激动不安等。服药期间不宜饮酒，长期应用可产生依赖。老年人用量勿超过正常成年人的1／2，肺功能不全者禁用。

19. 药 理 学 阿普唑仑(alprazolam) 口服易吸收，主要从肾排泄，少部分可经胎盘和乳汁排泄。与地西泮相比，其镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用是地西泮的3.5～11倍，并兼具抗抑郁作用，但无中枢性肌肉松弛作用。适用于焦虑不安、恐惧、抑郁、顽固性失眠以及癫痫的治疗。不良反应与地西泮相似，但发生率较低，主要有头晕、头痛、神经质及胃肠道反应。

20. 药 理 学 艾司唑仑(estazolam，舒乐安定) 具有较强的抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥作用，镇静作用为地西泮2.5～4倍。不良反应较小，对肝肾功能及骨髓、血象无影响，安全范围较大。适用于失眠、焦虑、紧张、恐惧，及癫痫大发作、小发作的治疗，也可用于麻醉前给药。个别患者可出现疲乏、无力、嗜睡等不良反应。

21. 药 理 学 三唑仑（triazolam）又称三唑安定，酣乐欣 具有明显的镇静催眠作用，在BDZs属代谢最快，作用最强的药物，常用催眠剂量为0.125-0.25mg，相当于氟西泮15-30mg。三唑仑在缩短入睡时间，减少觉醒次数及增加深睡眠方面优于氟西泮。口服易吸收，30分钟起效。速效，强效和极少蓄积是其突出优点。主要不良反应是嗜睡。

22. 药 理 学 苯二氮卓受体拮抗剂 氟马西尼（flumazenil） 是第一个人工合成的、选择性的、中枢性苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类急性中毒的解救，急性中毒时，初次静注0.3mg，如在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。

23. 药 理 学 二、巴比妥类（barbiturates） 巴比妥类为巴比妥酸衍生物，难溶于水，其钠盐则易溶于水。作为传统的镇静催眠药，随剂量增加可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉，甚至呼吸、循环抑制，中毒致死。巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，分为四类，即长效类、中效类、短效类和超短效类。

24. 分类 药名 血浆半衰期（小时） 显效时间 （分） 持续时间 （小时） 临床应用 长效类 苯巴比妥(phenobarbital) 24～96 30～60 6～8 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫 中效类 戊巴比妥(pentobarbital) 18～48 15～30 3～6 催眠、抗惊厥、麻醉前给药 异戊巴比妥(amobarbital) 23 15～30 3～6 催眠、抗惊厥、麻醉前给药 短效类 司可巴比妥(secobarbital) 18～36 15 2～3 催眠、麻醉前给药 超短效类 硫喷妥(thiopental) 3～6 静脉注射后立即 0.25 诱导麻醉或短时麻醉 药 理 学 巴比妥类药物的分类与比较

25. 药 理 学 [作用机制] ①巴比妥类作用于GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物，在不加入GABA的条件下，可模拟GABA的作用，直接开放GABAA受体-氯离子通道；可延长氯离子通道的开放时间。使Cl--内流增加，细胞膜超极化，产生中枢抑制。 ②在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干网状结构上行激动系统。 ③在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道。

26. 药 理 学 [药理作用及应用] ①镇静催眠 能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，但可明显缩短REMS，因此，长期用药后突然停药易引起反跳。久用可产生依赖，甚至出现成瘾，且戒断症状明显，现已少用；与具有种中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增加疗效。 ②抗惊厥 常用苯巴比妥、异戊巴比妥肌内或静脉注射。 ③抗癫痫 用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 ④麻醉及麻醉前给药 硫喷妥静脉给药用于麻醉及诱导麻醉。

27. 药 理 学 [不良反应] ①“宿醉”现象 ②肝药酶诱导作用 ③长期应用易成瘾 ④偶见过敏反应 [急性中毒及解救] 中毒剂量为催眠剂量的5-10倍，主要表现为深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压降低甚至休克，不及时抢救会危及生命。 解救原则：及时清除毒物；维持血压、呼吸和体温，碱化尿液促进毒物排泄。

28. 药 理 学 三 其他镇静催眠药 水合氯醛（chloral hydrate） 口服吸收快，15分钟入睡，维持6-8小时，作用温和，醒后清爽，用于顽固性失眠患者。大剂量可抗惊厥。主要不良反应有刺激性大、气味难闻，易引起恶心呕吐，加重胃炎和胃溃疡症状，久用可产生耐受性和成瘾性。 格鲁米特 又名导眠能 现已少用

29. 药 理 学 丁螺环酮（buspirone）又名布斯哌隆 在未达到镇静剂量时就能明显缓解焦虑。无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用，它是5-HT1A的部分激动剂，临床上主要用于治疗普通焦虑状态，对恐怖症无效。 佐匹克隆（zopiclone） 作用与GABAA-氯离子通道复合体中不同于BDZs的结合位点，具有类似苯二氮卓的镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。主要用于催眠，其特点是入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠，轻度减少REM睡眠，睡眠质量高，醒后舒适。 唑吡坦（zopidem）

30. 药 理 学 第二节抗癫痫药和抗惊厥药 一、抗癫痫药 癫痫是多种病因引起的慢性、反复发作性的大脑功能失调。主要表现为脑神经元突发性异常高频率放电，并向周围组织扩散，从而引起一系列临床症状。根据异常放电神经元的部位和放电扩散的范围，可表现为运动、感觉、意识和自主神经功能的异常。

31. 发作类型 临床特征 主要药物 局限性发作 1.单纯局限性发作 仅表现为局部肢体运动或感觉异常，持续20-60秒 卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥 2.综合性局限性发作 （精神运动性发作） 冲动性精神异常，无意识的行动，病灶在颞叶和额叶，持续30秒-2分钟 扑米酮，丙戊酸钠，拉莫三嗪 全身性发作 1.失神发作 （小发作） 多见于儿童，表现为短暂的意识丧失，进行中的活动停止，可见3Hz的脑电异常，持续30秒以内 乙琥胺，氯硝西泮，丙戊酸钠，拉莫三嗪 2．肌痉挛发作 依年龄可分为婴儿痉挛、儿童痉挛和青春期后肌痉挛，均表现为肌肉阵挛性抽搐，持续仅数秒 丙戊酸钠，氯硝西泮 3．强直-阵挛性发作 （大发作） 突然意识丧失，全身强直-阵挛性抽搐，持续数分钟，脑电呈高幅棘慢波和棘波 卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，扑米酮，丙戊酸钠 癫痫持续状态 通常指大发作持续状态，反复复复，持续昏迷，不及时抢救则危及生命 地西泮，劳拉西泮，苯妥英钠，苯巴比妥（均iv给药） 癫痫主要发作类型、临床特征及选药顺序 药 理 学

32. 药 理 学 目前药物治疗癫痫的方式有两种： ①作用于病灶神经元，减少异常放电； ② 作用于病灶周围正常组织，防止异常放电的扩散。 (一)常用抗癫痫药物 苯妥英钠(sodium phenytoin，大仑丁) 苯妥英钠为二苯乙内酰脲的钠盐，是历史上应用最早的非镇静催眠性抗癫痫药（1938），能有效对抗局限性发作和大发作，但对小发作无效。

33. 药 理 学 [体内过程] 口服吸收缓慢而不规则，口服后6—12小时达血药峰浓度；连续服用治疗量(0.3—0.6g／d)，需6—10天才达到稳态的血药浓度(10～20μg／m1)。因此，在改用苯妥英钠时，应逐渐停用其他抗癫痫药，一般需要将苯妥英钠与原来的药物合用7～10天，才可停服原药。 吸收后约有90％与血浆蛋白结合。本药主要被肝药酶代谢，一次口服剂量的60％一70％代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，再与葡萄糖醛酸结合后经肾排泄。 苯妥英钠在体内消除特点是：当血药浓度<10 μg ／ml时，血浆中苯妥英钠以恒比消除，t1/2约24小时；当血药浓度>l0μg /ml时，则以恒量消除，因而t1/2随之延长，有的可达40小时以上。这可能是由于肝药酶的羟化反应达到饱和所致。

34. 药 理 学 [药理作用] ①治疗浓度时，苯妥英钠可与失活态Na+通道结合，延长其恢复时间，从而减少Na+的内流，稳定细胞膜。这一作用对高频异常放电的神经元更为明显，而对正常低频放电神经元无明显影响。苯妥英钠还可阻断L型和N型Ca2+ 通道，减少Ca2+内流。 ②高浓度时，还可抑制神经末梢对GABA的摄取，使突触间隙GABA的浓度增高，突触后膜对C1—的通透性增加，促Cl—内流，细胞膜超极化，使细胞兴奋性降低，抑制异常高频放电的发生和扩散。

35. 药 理 学 [临床应用] 1．抗癫痫作用苯妥英钠治疗剂量抗癫痫作用明显，无镇静作用，为治疗癫痫大发作和单纯局限性发作的首选药；对精神运动性发作也有较好的疗效；但可加重小发作(失神发作)；对肌阵挛性发作效果差。 2．治疗外周神经痛对三叉神经痛疗效较好，一般服药后1～2天见效，使疼痛减轻，发作次数减少。此外，对舌咽神经痛、坐骨神经痛也有较好的疗效。 3．抗心律失常

36. 药 理 学 [不良反应] 1．胃肠反应本药局部刺激性较大，口服可引起恶心、呕吐、食欲减退等，与食物同服可减轻症状。 2．神经系统反应血药浓度较大时(20μg／ml左右)，患者可出现焦虑、眩晕、共济失调、头痛等；当血药浓度大于40 μg ／ml时，可出现精神症状，如言语不清、表情呆滞、谵妄与幻觉等；血药浓度大于50 μg ／ml时，可出现严重昏睡，甚至昏迷。 3．牙龈增生此反应在青少年中较多见。苯妥英钠自唾液中分泌，长期用药可使胶原代谢改变，引起结缔组织增生。用药期间应保持口腔卫生，必要时进行牙龈按摩可减轻此不良反应。一般停药3—6个月，上述症状可自行消退。

37. 药 理 学 4．血液系统反应本药可影响叶酸的吸收和代谢，抑制二氢叶酸还原酶。长期服用可引起巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗有效。 5．过敏反应可发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害。应定期作血常规和肝功能检查。 6．其他反应偶见女性多毛症及男性乳房增大；妊娠早期用药，偶致畸胎，可导致小头症智能障碍，斜视，眼距过宽等先天异常，被称为“胎儿妥因综合征”

38. 药 理 学 [药物相互作用] ①苯妥英钠与血浆蛋白结合率高，其与血浆蛋白结合力强的其他药物，如保泰松等合用时，可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，导致血浆中苯妥英钠浓度增高。 ②苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物，如避孕药、维生素D、皮质类固醇等的代谢，并使之药效降低。其他肝药酶诱导剂，如卡马西平可降低苯妥英钠血浆药物浓度。 ③肝药酶抑制药，如氯丙嗪、异烟肼等，可提高苯妥英钠的血药浓度。

39. 药 理 学 ＣＬＡＳＳ ＯＶＥＲ