Jean-philippe.collet@psl.aphp.fr Institut de Cardiologie – Inserm 937

1. Nouveaux Antiplaquettaires, Nouveaux Risques? Poitiers le 19 septembre 2009 Jean-philippe.collet@psl.aphp.fr Institut de Cardiologie – Inserm 937 Pitié-Salpêtrière University Hospital 75013 Paris

2. Aspirine à faible dose Clopidogrel Traitements antiagrégants en France Traitement-années (millions) 2 200 000 traitements-années 840 000 traitements-années Rapport AFSSAPS juillet 2005, Données GERS

3. Dense granule P2Y 12 Alpha granule a b IIb 3 Platelet Activation Mechanisms ASPIRIN C18886 x 5HT 5HT Thromboxane TICLOPIDINE CLOPIDOGREL PRASUGREL Coagulation Collagen ADP ADP ADP A 2 ATP ATP x SCH530348 GPVI 5HT Thrombin P2Y 2A 1 TP a P2X ACTIVE METABOLITE 1 PAR4 PAR1 x AZD6140 CANGRELOR PLATELET Thrombin generation ACTIVATION Amplification Shape change x x Aggregation a b a b IIb 3 IIb 3 Fibrinogen Coagulation factors Inflammatory mediators GP IIb/IIIa ANTAGONISTS Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-59.

4. Une success Story

5. Clopidogrel vs Ticlopidine on 30-day MACE Trial n Odds ratios & 95% CI Clop. Ticl. CLASSICS 1.3% 0.9% 1,020 TOPPS 2.6% 3.5% 941 Müller 3.1% 2.0% 700 CCF 5.7% 8.9% 2,369 Lenox Hill 2.4% 3.8% 2,565 Mayo 0.6% 1.6% 2,827 N. Memorial 0.8% 2.2% 1,378 S. Illinois 2.1% 1.4% 875 Wash. Hosp. 2.0% 0.5% 844 Wessex 2.3% 5.3% 361 0.50 (0.40, 0.61) p = 0.001 Overall 2.0% 4.0% 13,880 10 1 0.1 Clopidogrel better Ticlopidine better Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:9–14

6. Plavix Robust Clinical Research ProgramMore than 100,000 patients in the clinical program….... and more than 70 million of patients treated to date Ongoing Trials Indication in STEMI patients CURRENT Published Trials ACTIVE ACTIVE CASPAR CASPAR CASPAR CHARISMA CHARISMA CHARISMA CHARISMA Indication in UA/NSTEMI patients COMMITCCS2 COMMITCCS2 COMMITCCS2 COMMITCCS2 COMMITCCS2 CLARITY CLARITY CLARITY CLARITY CLARITY CLARITY Indication in patients after MI, IS, or with established PAD CARESS CARESS CARESS CARESS CARESS CARESS CARESS MATCH MATCH MATCH MATCH MATCH MATCH MATCH MATCH CREDO CREDO CREDO CREDO CREDO CREDO CREDO CREDO CREDO CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CURE(PCI-CURE) CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CLASSICS CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE CAPRIE 1996 2000 2001 2002 2004 2004 2005 2005 2006 2007 2009 2009 Publication Date Expected Date of Results

7. Primary Outcome (Stroke, MI, non-CNS Systemic Embolism, Vascular Death) 1000 patients treated for 3 years: • Prevent 28 strokes (17 fatal or disabling) and 6 myocardial infarctions • Cost 20 (non-stroke) major bleeds (3 fatal)

8. Indications

9. Maladie Coronaire Stable • Poursuivre l’aspirine à faibles doses (75 à 162 mg/j)(Grade 1A). Il est suggéré de le poursuivre indéfiniment (Grade 2C) • Si maladie coronaire symptomatique= associer aspirine (75–100mg/j) et clopidogrel (75 mg/j) [Grade 2B] • Si DES, apirine (75–100mg/j) plus clopidogrel (75 mg/j pour au moins 12 mois) [Grade 1A pour 3 à 4 mois; Grade 1B pour 4 à 12 mois]. Après 1 an, poursuivre l’association indéfiniment en l’absence de saignement et si bonne tolérance(Grade 2C) (CHEST 2008; 133:71S–105S) *risque annuel de décès/AVC/IDM >10%, c'est-à-dire ceux ayant une maladie coronaire tritronculaire avec de multiples stents, les diabétiques avec petits vaisseaux, ceux ayant récidivé sous monothérapie antiagrégante, ceux ayant une localisation extracoronaire symptomatique

10. 5% 4% Bénéfice Clinique Net après 1 an de bithérapie • Aspirine seul TS: 0.5% Décès, IDM, AVC (TS exclus): 4% Saignement majeur: 0.5% • Dual OAT (aspirin and clopidogrel) TS: 0.35% Décès, IDM, AVC (TS exclus): 3% Saignement majeurr: 0.6%

11. Les Enjeux Pratiques non Résolus • La résistance aux AAP • La place des nouveaux • Interruption de la bithérapie

12. Interruption prématurée

13. But : éliminer l’interruption prématurée des AAP Chez les patients chez qui on suspecte une mauvaise complianceau plavix la première année, éviter le stent actif En cas de chirurgie programméela première année, éviter le stent actif L’éducation sur la compliance et le risque d’interruption prématurée est une priorité Les tutelles doivent être mises en garde sur le risque d’interruption prématuré, en particulier le coût ne doit pas être une cause d’arrêt prématuré Différer toute intervention jusqu’à au moins 1 an après le mise en place d’un stent actif et 1 mois en cas de stent nu En cas de stent actif, poursuivre aspirine et reprende clopidogrel le plus rapidement Circulation 2007; 115

14. Discontinuation of Single/Dual OAT • 161 cases of late or very late stent thrombosis (84 articles) Eisenberg et al. Circulation In press

15. Discontinuation of Single/Dual OAT Eisenberg et al. Circulation In press

16. AspirinCompliance Cuisset el al. Am H Journal In Press

17. Interruption après 1 an

18. 10 Placebo + ASA 8.8 % Clopidogrel + ASA 7.3 % 8 6 Primary outcome event rate (%) 4 RRR: 17.1 % [95% CI: 4.4%, 28.1%] p=0.01 2 0 0 6 12 18 24 30 Months since randomization Primary Endpoint (MI/Stroke/CV Death) in Patients with Previous MI, IS, or PAD“CAPRIE-like Cohort” N=9,478 Bhatt DL et Al., JACC 2007 .

19. Long-term Bleeding Risk? 0.00008 Placebo + ASA Clopidogrel + ASA 0.00007 0.00006 0.00005 Hazard function per day 0.00004 0.00003 0.00002 0.00001 0 15 60 135 270 450 630 810 Days since randomization Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–1988.

20. ----Clopidogrel Placebo KM from Time of Discontinuation to first Event* Placebo vs Clopidogrel *PrimaryEfficacyEndpoint (death/MI/Stroke) Average time from drug discontinuation to primary endpoint was 228 days (95% CI 197-258) 100 90 80 70 60 log-rank test, p=0.029 clopidogrel was an independent correlate for survival (HR 0.75; 95% CI 0.59-0.95, p=0.016) 0 180 360 540 720 900 Arch Cardiovasc Dis. 2009 Jun-Jul;102(6-7):485-96

21. Conlcusions Bithérapie indéfiniment chez tous (principe de précaution) Monothérapie après 1an chez la majorité Arrêt clopidogrel ? (principe économique) Arrêt aspirine ? (principe de réalisme) « A la carte » (principe de bon sens) Multitronculaires Multistentés Petites artères Post infarctus Diabètiques SAT ou nouvel évènement ischémique Polyvasculaires … Aide à la décision ARCTIC; ISAR-SAFE

22. La résistance: un enjeu

23. Effect of 900mg of Clopidogrel LD RELOAD Study (“REload with cLOpidogrel before coronary Angioplasty in subjects treated long term with Dual antiplatelet therapy”)” Inhibition of RPA 4 hoursafter the first reloading dose The ALBION trial (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) Maximum Inhibition of Platelet Aggregation (ADP 20 µmol/L) Circulation. 2008 ;118(12):1225-33

24. The RECLOSE Study: 6 Month Outcomes After DES Implantation Stratified By Post-Plavix ADP-mediated Platelet Reactivity p<0.001 p<0.001 p<0.001 Non-responders defined as >70% aggregation by LTA 12 hours after 600-mg plavix load Buonamici, J Am Coll Cardiol 2007;49:2312-7

25. « VASP-Guided » PCI after a first 600mg LD of clopidogrel • Each LD  by 35 to 49% suboptimal response • 14% patients remained suboptimal responders • Average LD 1600 mg J Am Coll Cardiol 2008;51:1404–11

26. Study or subcategory Peto OR High loading Standard loading Peto OR n/N n/N 95% CI 95% CI Year 01 Randomized trials ALBION 2/68 1/35 1.03 [0.09, 11.50] 2006 ARMYDA-2 5/126 15/129 0.35 [0.14, 0.87] 2005 CLEAR PLATELETS 1/60 3/60 0.36 [0.05, 2.61] 2005 Cuisset et al 7/146 15/146 0.46 [0.19, 1.09] 2006 Gurbel et al 0/52 0/138 2005 ISAR-CHOICE 0/40 0/20 2005 Muller et al 0/10 0/10 2001 Subtotal (95% CI) 502 538 0.42 [0.23, 0.75] Total events: 15 (High loading), 34 (Standard loading) Test for heterogeneity: Chi² = 0.75, df = 3 (P = 0.86), I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.93 (P = 0.003) 02 Non-randomized studies Angiolillo et al 0/23 0/27 2004 Seyfarth et al 0/11 0/21 2003 Wolfram et al 13/319 4/126 1.28 [0.44, 3.74] 2006 Subtotal (95% CI) 353 174 1.28 [0.44, 3.74] Total events: 13 (High loading), 4 (Standard loading) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.45 (P = 0.66) Total (95% CI) 855 712 0.54 [0.32, 0.90] Total events: 28 (High loading), 38 (Standard loading) Test for heterogeneity: Chi² = 3.94, df = 4 (P = 0.41), I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.36 (P = 0.02) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours low loading Favours high loading Benefit of High Loading Dose vs Standard Loading Dose Death and MI within the first month of PCI Aucune augmentation du risque d’hémorragie majeure ou mineure (p=0.55 et p=0.98). Interaction significative entre le taux d’événement ischémique et le bénéfice clinique des fortes doses de charge (p=0.005), suggérant que plus le risque est élevé et plus l’intérêt de forte de charge est important

27. La thrombose de stent : situation complexe • Facteurs multiples • Risque de récidive • Prévalence de la résistance élevée Thombose de stent sous clopidogrel Efficacité du Prasugrel Circulation. 2009 Jun 2;119(21):2854-7

28. La résistance: les causes

29. Sources de Variabilité de la Réponse aux Médicaments Dose Prescrite • Non-observance • Erreur d’administration Dose administrée Absorption Distribution Elimination • Facteurs pathologiques et physiologiques • Facteurs environnementaux • Facteurs génétiques Pharmacocinétique Concentration au site d’action Récepteur Effecteur Pharmacodynamique Effet  Déterminisme génétique du métabolisme des médicaments

30. O OCH3 N S Cl O OCH3 N O S Cl Clopidogrel metabolism Esterases ~85%  Inactive Metabolites CYP2C19 CYP1A2 CYP2B6 CYP3A4 CYP2C19 CYP2C9 CYP2B6 O OCH3 N HOOC HS Cl N Engl J Med 2008

31. CYP2C19*2 681 G  A *1 (sauvage) *2 (muté) G681 A681 Exon 4 Intron 4 Exon 5 Exon 4 Intron 4 Exon 5 Épissage aberrant Perte de 40bp dans l’exon 5 Décalage du cadre de lecture Codon stop prématuré Exon 4 Exon 5 Exon 4 Exon 5 Protéine complète et fonctionnelle Protéine tronquée et non-fonctionnelle

32. AFIJI Registry (STEMI<45yrs,n=259)death/non fatal MI /urgent revascularization 1.0 0.0 0.8 0.7 0.6 0.5 0.20.1 0.0 CYP 2C19 *1/*1 *1/*2 or *2/*2 HR=3.66; 95%CI (1.69-8.05) p=0.0005 Stent thrombosis3.31 [1.05-10.47]; p=0.04 0 1 2 3 4 5 years

34. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton PumpInhibitorsFollowingAcute Coronary Syndrome Neither clopi nor PPI PPI without clopi Clopi+PPI Clopi without PPI 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.3 0.1 0 Death or Rehosp for ACS % AOR=1.25; 95% CI (1.11-1.41) 0 90 180 270 360 450 540 630 810 900 900 Period since discharge in days JAMA. 2009;301(9):937-944

35. WhatWeDo Not Know, Precisely Platelet resistance (low response on a functional test) Genetic resistance (2C19*2) Clinical Resistance (thrombotic event)

36. Assessment with a double Randomization of 1) a monitoring-adjusted antiplatelet treatment vs. a Common antiplatelet Treatment for DES implantation, and 2) Interruption vs. Continuation of double antiplatelet therapy one year after stenting Randomisation avant implantation d’un stent actif • Groupe 1 : Bras Monitoré • -Evaluation systématique de la réponse biologique à l’aspirine et au clopidogrel avant la mise en place de l’endoprothèse active. • 2-Adaptation du traitement antiplaquettaire chez les hypo-répondeurs au moment de l’angioplastie • 3-Réévaluation chez tous les patients à J30±3 de la • réponse au traitement antiplaquettaire oral et ajustement du de la dose d’entretien • Groupe 2 : Bras Conventionnel • - Pas d’évaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire • - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de l’investigateur en fonction des pratiques habituelles • Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusqu’à 18 mois) • Toute cause de mortalité • Infarctus du myocard • Toute revascularisation urgente • Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non • AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation PHAO 2008 ARCTIC (Essai n° P080403)- Promoteur AP-HP

37. Algorithme d’ajustement de la dose Patient prévu pour angioplastie élective avec DES et prétraité par aspirine et clopidogrel (pratiques locales) et randomisés dans le “bras monitoring” VerifyNow avant PCI : TM-Aspirin &Clopidogrel %inh≤15% ou PRU≥235 ( cartouche P2Y12) ARU≥550 (cartouche ASA) Inhibiteurs de la GPIIb/IIIa + recharge en clopidogrel (300-900mg) et dose d’entretien à 150 mg Recharge avec 500 mg ASA doses d’entretien au choix VerifyNow @ J30 TM-Aspirin & Clopidogrel tous les patients ARU≥550 (cartouche ASA) %inh≤15% ou PRU≥235(cartouche P2Y12)  clopidogrel sans limite supérieure  Aspirine à 200 mg et fractionner

38. Les nouveaux

39. Biotransformation and mode of action

40. ISAR-CHOICE – Von Beckerhat et al .Circulation 2005 ALBION – Montalescot et al. JACC 2007 DIPSERSE 2 – Storey et al. JACC 2007 PRINCIPLE TIMI-44 – Wiviot et al. Circulation 2007 RELOAD – Collet et al. Circulation 2008 Platelet Aggregation at 4 hours 100 90 300mg 80 600mg 70 900mg 60 50 10mg 40 90mg 60mg 30 180mg CURE CURRENT PLATO TRITON 20 10 0 Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor

41. Study Design, Flow and Compliance • 25,087 ACS Patients (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) • Planned Early (<24 h) Invasive Management with intended PCI • Ischemic ECG Δ (80.8%) or ↑cardiac biomarker (42%) Randomized to receive (2 X 2 factorial): CLOPIDOGREL: Double-dose(600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d)vsStandard dose(300 mg then 75 mg/d) ASA: High Dose (300-325 mg/d) vsLow dose(75-100 mg/d) Angio 24,769 (99%) No PCI 7,855 (30%) PCI 17,232 (70%) No Sig. CAD 3,616 CABG 1,809 CAD 2,430 Compliance: Clop in 1st 7d (median) 7d 7 d 2 d 7d Efficacy Outcomes: CV Death, MI or stroke at day 30 Stent Thrombosis at day 30 Safety Outcomes:Bleeding (CURRENT defined Major/Severe and TIMI Major) Key Subgroup:PCI v No PCI Complete Followup 99.8%

42. PLATO study design NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; randomised within 24 hours of index event (N=18,624) Clopidogrel If pre-treated, no additional loading dose; if naive, standard 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI) 6–12-month exposure Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack

43. R R R Prasugrel LD 60mg + MD 10mg TRITON Angiograpy PCI n= 13,608 Clopidogrel LD 300mg + MD 75mg 99% 100% Ticagrelor 180mg + MD 90mgx2 PLATO PCI Angiograpy n= 18,624 Clopidogrel LD 300mg + MD 75mg 81% 64.3% Clopidogrel LD 600mg (16%) Clopidogrel LD 600mg + MD 150mg CURRENT PCI Angiograpy n= 25,087 99% 70% Clopidogrel LD 300mg + MD 75mg

44. Baseline and index event characteristics

45. Study medication

46. Benefits of Antiplatelet Therapy in ACS are Greater in Patients Undergoing PCI 1. Mehta SR, et al. Lancet 2001; 358(9281):527-33. 2. Fox KAA, et al. Circulation 2004;110:1202-8 3. Sabatine MS, et al. JAMA 2005; 294(10):1224-32. 4. Chen ZM Lancet 2005;366:1607-21 4. Boersma E et al. Lancet 2002; 359:189 5. Wiviott S et al. N Engl J Med 20072007; 357: 2001–15. 6. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009 7. Metha et al. presented at the ESC09

47. 12.1 11.7 Clopidogrel 75mg 9.9 9.8 Prasugrel 10mg HR 0.84 (0.77–0.92) p=0.0003* HR 0.81 (0.73-0.90) p=0.0004* Ticagrelor 90mg x2 TRITON and PLATO Primary endpoint = CV Death / MI / Stroke 12-15 months 15 10 Endpoint (%) 5 0 0 30 60 90 180 270 360 450 days

48. Clopidogrel 300mg + 75mg 7.1% (Clopidogrel 75 TRITON) 5.6% (Prasugrel TRITON) 5.6% 5.4 % (Clopidogrel 75 PLATO) Prasugrel 60mg + 10mg 4.7% 4.8 % (Ticagrelor PLATO) 4.4 % (Clopidogrel 75 CURRENT) 4.2 % (Clopidogrel 150 CURRENT) Ticagrelor 180mg + 90mg x2 Clopidogrel 600mg + 150mg - 23% Clopidogrel 75mg vs Prasugrel 10mg HR 0.77 (95% CI 0.67–0.88), p<0.001* - 12% Clopidogrel 75mg vs Ticagrelor 90mg x2 HR 0.88 (95% CI 0.77–0.95), p=0.045* - 4% Clopidogrel 75mg vs Clopidogrel 150mg HR 0.96 (95% CI 0.85-1.08), p=0.47 TRITON, PLATO and CURRENT EARLY CV Death / MI / Stroke (30days) 8 6 4 Cumulative incidence (%) 2 0 0 10 20 30 days

49. TRITON and PLATO LATE CV Death / MI / Stroke (30- 360 days) Prasugrel 10mg Clopidogrel 75mg 8 6.9 6.6 6 Ticagrelor 90mg x2 5.6 5.3 Cumulative incidence (%) 4 HR 0.80 (95% CI 0.70–0.91), p=0.003* (TRITON) HR 0.80 (95% CI 0.70–0.91), p<0.001 (PLATO) 2 0 210 31 150 270 330 390 450 90

50. Prasugrel Ticagrelor Clopidogrel 150 Clopidogrel 75 All cause Mortality (12-15 months) 9 p=0.62 p<0.001 p=NS 8 -9% - 5% -22% 7 6.2 5.9 5.8 6 4.5 K-M estimated rate 5 p=0.6 3.2 - 4% 4 3.0 2.2 3 2.1 2 ASA only 1 0 CURRENT CURE TRITON PLATO 30 days and CV deaths only ! 360 days 450 days 360 days