Thyreoideaanalyser

1. 10. September 2009 Thyreoideaanalyser Finn Bennedbæk Overlæge, PhD Endokrinologisk Afdeling Herlev Hospital

2. Thyreoideahormon metabolismen

3. Thyreoidea analyser: • Total T4 og T3 dvs summen af frit og bundet hormon • Frit T4 og T3 estimat dvs det non-proteinbundne hormon • T3- testen (korrigerer for proteinbinding) • T4 x T3-testen = frit T4 estimat • TSH • Thyreoidea antistoffer (Anti-TPO, TRAK) • Urin-jod

6. Effekten af somatisk sygdom på T3 og T4 Hospitaliserede ptt: Jo højere tp jo lavere T3 Hospitaliserede ptt på Intensiv: Jo lavere ankomst –T4 jo højere moralitet (”prædiktiv værdi”

7. Effekten af somatisk sygdom på T3 og T4

8. ESS – Euthyroid Sick Syndrome • NTIS (NTI) – Non Thyroidal Illness Syndrome • Low T3 Syndrome

9. Frit T4 Estimat ved ESS målt med forskellige assays 5 forskellige analysemetoder Ex: ved metode BD vil kun 33% falde normalt ud Generel enighed om at FT4 er nedsat hos dialysepatienter Er de så thyreoideasyge eller er det et bindingsproblem?

10. Frit T4 estimat beregnet med T3-testen ved ESS

11. Frit T4 Estimat ved ESS

12. Betydning af in vitro fortynding i T4 assays

13. Årsager til ESS? • 1. Analyseproblemer • 2. Reduceret proteinbinding, især lav-affinitet (primært T3), pga... • lav affinitets bindingsinhibitorer (FFA, Medikamenter, cytokiner?) • 3. Reduceret optagelse af T4 ind i væv, pga... • medikamenter, bilirubin, FFA, mangel på ATP • 4. Reduceret vævs produktion af T3 fra T4, pga... • substratmangel (T4) • hæmning af type 1 5’-dejodinasen (D1) (Cytokiner, medikamina) • Men: Reduceret TSH sekretion? Sker der en nedregulation af Hypothalamus-Hypofyse-Thyreoidea (HPT-) aksen ved ESS??

14. Godt: teleologisk set godt: i en katabol situation nedsættes forbrændingen Beskytter evt hjertet mod iskæmi ved IHD Dårligt: bortfald af pressor-, og positivt inotropt stof ESS – godt eller dårligt?

15. Før vi går videre… • Vi skal lige have TSH med i diagnostikken!

16. Thyreoidea-diagnostik • Potentielle problemer: • follow-up under ATD behandling • Somatisk syge (nonthyroidal sygdom) • kritisk syge (på ITA) • Neurokirurgiske patienter (hypofyse)

17. Development of Hypothyroidism Normal Subclinical Hypothyroidism Overt Hypothyroidism Serum TSH Normal Range Serum T4 Serum T3 Time (months, years, or never)

18. Development of Hyperthyroidism Normal Subclinical Hyperthyroidism Overt Hyperthyroidism Serum T3 Serum T4 Normal Range Serum TSH Time (months, years, or never)

19. Thyreoideahormoner i forløbet af behandling for hyperthyreose T4 + T3 T3 ca. 10% stiger i T3 og falder i T4 pga preferentiel T3 sekretion Normal område TSH T4 2-3 mdr. mdr.-år Tid

20. Nedsat serum TSH ved ny-diagnostik på hospitalsindlagte (prospektiv us.) • 1/3 havde hyperthyreose • 1/3 havde atoxisk struma (oftest multinodøs) • 1/3 var somatisk syge (ESS)

21. TSH hos raske og hospitaliserede (ESS)

22. Thyreoidea hormoner under AMI • Udlægning: • Forf.: Fald i T3 pga fald i TSH? • Min: Subakutte ændringer i binding m.m med stigning i FT4 og sekundært fald i TSH? (Friberg et al Arch Int Med 2002)

23. Cytokiner til raske Interferon-α bolus i.v. (Corssmit et al JCEM 1995) (Også vist for IL-6 og TNF )

24. T3 i.v. (0.8 ug/kg bolus + 0.1 ug/kg/time infusion i 6-12 timer) under CABG (n=142) (Klemperer et al NEJM 1995) ESS - behandlingsforsøg • Guerrero et al JAMA 1996: Samme protokol men negativt studie (n=211) (dvs CI og TVR uændret, ingen effekt på brug af inotropi og ophold i ICU)

25. ESS - behandlingsforsøg • T3 p.o. (30 µg/dag) til fastende forsøgspersoner (mildt ”syge” dvs kun lav T3, ikke lavt T4) (Gardner et at NEJM 1979). Dette medførte: • Flad TRH test • Øget vægttab • Øget urintab af nitrogen, urinstof, 3-methylhistidin • Øget puls • Øget insulin resistens • Dvs øget katabolisme

26. ESS - behandlingsforsøg T4 p.o. til svært syge (blandet årsag) med lav T4 (Brent et al JCEM 1986): • Fald i TSH • Øger vægttab • Stadig lav T3 • Tendens til øget mortalitet • T3 p.o. til svært syge forbrændingspatienter (Becker et al Crit Care Med 1982): • Forøger den katabole tilstand

27. T3 infusion i 72 timer til CHF(Pingitore et al JCEM 2008)

28. T3 behandling til CHF • Bedring i neurohormonelle • dysregulation • Forbedret pumpefunktion

29. T3 behandling til CHF Bør eftervises med langtidsforsøg med peroralt T3

30. Bør man skelne mellem akut og kronisk ESS? (Hypotese ved Van den Berghe) Overvejende Akut ESS? Kronisk ESS?

31. Nocturn GH i akut og kronisk fase af somatisk sygdom – behandling med Releasing proteiner (Van den Berghe JCEM 1998)

32. Nocturn TSH stigning ved (kronisk?) ESS Absolut: mU/l Relativ: % OBS: ingen relation til grad af nedsat T3 eller dagtids TSH værdi (Romijn and Wiersinga JCEM 1990)

33. Hypothalamisk TRH gen- expression ved ESS Autopsistudie: Hjernevæv undersøgt for TRH mRNA Jo mere udtalt ESS, jo lavere hjerneindhold af TRH jo lavere TSH jo lavere T3 (Fliers et al JCEM 1997)

34. Mulige mekanismer ved NTI hvor der skelnes mellem akut og kronisk sygdom (Van den Berghe EJE 2000)

35. ESS - konklusioner • I den akutte fase af ESS er faldet i T3 dominerende, og skyldes primært ændringer i metabolismen. • Hypofyse-thyreoidea aksen er ustabil – gentag parametrene lidt senere i sygdomsforløbet! • I den kroniske fase af ESS synes der at herske en nedregulation af HPT-aksen • Behandling med T3 vil formentlig øge den katabole tilstand, men den positiv inotrope effekt kan evt være gavnlig • T3 behandling hjælper muligvis ved CHF • Flere randomiserede behandlingsstudier til veldefinerede patientgrupper efterlyses!

36. Resumé – diverse TSH analysen Raske euthyroide har TSH over ca. 0,15 mU/l (oftest mellem 0,4 og 4) Hyperthyroide har TSH under 0,04 mU/l I dag benyttes 3 generations assays: funktionel følsomhed på 0,01-0,02 Brugbarhed forudsætter intakt hypofyse Obs uger-mdr varende nedsat TSH efter påbegyndt ATD-beh hos tox Interferens: sjælden~1% (gammaglobuliner i sera medf. falsk for høj TSH) Hypofysær myxødem: TSH nedsat, men kan være normal og endog let forh Hypofysær hypertyreose: TSH høj normal el. let forhøjet

37. Resumé – diverse T½ for T4: 7 dage T½ for T3: 1 dag Med stigende alder: T4 sekretionen falder Ved myx: T4 substitutionsbehovet falder lidt Ved myx: stigningen i TSH er lavere end hos yngre Lille fald i TSH (og TRH) sekretionen

38. Resumé – diverse FARMAKOKINETIK Hvor Virkning Hvordan PTU Thyreoidea TPO Kompetitiv hæmning af jodering Thyreoidea Dejodase Hæmning og Lever Methimazol Thyreoidea TPO Hæmning af jodering Amiodaron Thyreoidea Na/I symporter, Hæmning af jodering og TPO, sekretion sekretion Lithium Thyreoidea Thyreoidea sekre Inhibition NB! Subklinisk / klinisk myxødem ses hos 15-30% selv efter mange års Lithium beh.

39. Resumé – diverse FARMAKOKINETIK Methimazol PTU Absorption Hurtig og komplet Hurtig og komplet Serum T½ 4-6 timer <2 timer Intrathyroidal konc. Høj Høj (Lav ved jodexcess) Virkningsvarighed 24 timer (15 mg) >12 timer (300 mg) Transplacental passage Minimal Minimal Konc. i modermælk Minimal Minimal

40. Resumé – diverse Thiocyanat hæmmer Na/I symporter Thiocyanat findes i tobak – goitrogent !!! Visse precursers til thiocyanat virker som antithyroide stoffer og er også goitrogene eksempelvis som i cassava (Congo)

41. Resumé – diverse T4 og T3 stiger ved Graviditet, østrogenbehandling og akut hepatitis T4 og T3 falder ved beh. med NSAID og antiepileptika (displacerer T4 fra TBP) men også ved ESS T3 test – et mål for de frie bindingspladser på TBP (jo flere frie pladser jo lavere værdier og omvendt) T3 testen falder ved hypotyreose, graviditet og østrogenbehandling og stiger ved hypertyreose

42. RTH Forhøjet frit T4 og frit T3 og samhørende normalt/forhøjet TSH Autosomal dominant, familiært optrædende i 75% af tilfældende Mutation i Trß genet Hyppigt: Let struma og takykardi Algoritme Gentag prøver (altid frit T4 og frit T3 – assay problem?) RTH vs. TSH producerende hypofyseadenom SHBG, alfa-subunit normale Forhøjet SHBG og alfa-subunit Eltroxin suppr. test Supprimering af TSH Manglende TSH suppression

43. SLUT