药物制剂分析

1. 药物制剂分析

2. 大纲要求 • 熟悉主要剂型片剂、注射剂的分析特点及检查项目。 • 掌握片剂的含量均匀度检查和溶出度测定。 • 掌握常用制剂的附加成分对含量测定方法的干扰及其排除。 • 熟悉含量测定结果表示方法与计算方法。

3. 一、 药物制成制剂的目的 第一节：药物制剂分析的特点 • 为了防治和诊断疾病的需要； • 为了保证药物用法和用量的准确； • 为了增强药物的稳定性； • 为了药物使用、贮存和运输的方便； 5. 为了延长药物的生物利用度； 6. 为了降低药物的毒性和副作用。

4. 第二节：片剂和注射剂的分析 常规检查和特殊检查 片剂的常规检查项目 注射剂的常规检查项目 片剂的含量均匀度检查 片剂的溶出度检查

5. 一、 一般检查 （一） 片剂 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。 性状 重量差异 崩解时限

6. 性状 色泽 光洁度 片形完整性 硬度 1. 素片 包衣片 光亮度 色泽均匀度 包衣完整性 要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。

7. 取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。

8. （1）规定 ≤0.3g/片 ±7.5% ＞0.3g/片 ±5.0% 重量差异 2. 药典附录 重量差异（weight variation）：是指按规定称量方法测定片剂每片的重量与平均片重之间的差异。 糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查

9. （2）方法 取药品20片，精密称定总重量W总，计算平均重量W平，再分别称每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分比，进而判断该片剂的重量差异是否合格。 中国药典的相关规定： 超出重量差异的不得多余2片，并不得有一片超出重量差异的1倍

10. 崩解时限 3. 定义：固体制剂在规定的介质中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度 测定方法： 取片剂6片，分别放于吊蓝的玻璃管中，开动崩解仪，每片均应在15 min内全部崩解。 糖衣片在盐酸溶液（9→1000）中30 min内崩解。 肠溶衣片先在盐酸溶液（9→1000）中2 h不得有裂缝，再在磷酸盐缓冲液（pH 6.8)中1 h应全部崩解。 泡腾片，取1片放于装有200 ml 15~ 25℃水的250 ml烧杯中，应有气泡放出，当气泡停止时，片剂崩解、融解或分散。应当按同法检查6片，均应在5 min内崩解。

11. 片剂 崩解时限 普通片剂 肠溶衣片 糖衣片 泡腾片 15 min 60 min 30 min 5 min

12. （二） 注射剂 1、溶液型注射剂的装量检查 2、注射用无菌粉末的装量检查 3、注射剂的澄明度检查 4、注射剂的无菌检查 5、热原或细菌内毒素的检查 6、不溶性微粒的检查 药典附录

13. 溶液型注射剂的装量检查： －保证注射液的注射用量不少于标示量 ≤2.0 ml 取供试品5支 2~50 ml 取供试品3支 >50 ml最低装量检查法检查 取样方法

14. 具体检查方法 用相应体积的干燥注射器抽取溶液，注入经标化的量具内，在室温下检视；油溶液或混悬液应先加热摇匀后用注射器抽取置于容器中放冷至室温后再进行检视。 ≥标示量

15. 注射用无菌粉末的装量差异检查： －保证药物含量的均匀性 具体操作方法：取供试品5瓶，除去标签、铝盖等，并用乙醇洗净瓶外壁，再干燥，开启后迅速称定（W1），倒出内容物，容器用适当溶剂洗净后，干燥，再分别称每一容器的重量（W0)，计算每瓶的装量(W1-W0)和平均装量(W1-W0)/5。

16. 限度 ≤ 0.05 g 0.05~0.15 g 0.15~0.50 g > 0.5 g ±15% ±10% ±7% ±5%

17. 澄明度检查 －检查注射液中是否含有不溶性异物 主要检查：＞50 μm的微粒 更小的微粒：不溶性微粒的检查 无色注射溶液用1000lx~2000lx的光照射 有色溶液的注射剂照度为2000lx~3000lx 混悬型注射液或滴眼液照度应为4000lx

18. Type No. Sample No. per Detection time 1~2 ml 5 ml 10 ml 20 ml Over 50 ml 200 200 200 200 20 6 4 3 3 1 18 s 16 s 15 s 21 s 15 s

19. 具体的操作方法 取规定的支数置于伞棚的边缘，用手拿安踣的颈部，使药液转动，用目视检测，样品和眼睛的距离为20~50 cm。检查不得发现有肉眼可见的白块和纤维等异物；不合格率<5％。如超过规定，则应当加倍抽检样品。 样品贮存期的不合格率≤7％

20. 油性针剂：先在< 80℃水浴加热30 min，再放冷至20~30℃进行检查，检查时间比水针剂延长一倍。 固体粉针：需要先假如规定的溶剂溶解后按照水针相同的方法进行检查。

21. 无菌检查 －保证注射剂等无菌产品无菌 注意事项 100级洁净度空间进行，单向流空气区域 需用相应的溶剂或稀释液作阴性对照

22. 检查方法 直接接种法－适用于非抗菌作用的药品 间接接种法－适用于具有抗菌作用的药品 薄膜过滤法 当供试品对检查有干扰时

23. 直接接种法：按照Chp规定取样后，分别接种于需氧菌、厌氧菌培养基6管（30~35℃），其中1管接种金黄色葡萄糖球菌1ml作为阳性对照，另接种5管于真菌培养基（20~25℃），共培养14天。直接接种法：按照Chp规定取样后，分别接种于需氧菌、厌氧菌培养基6管（30~35℃），其中1管接种金黄色葡萄糖球菌1ml作为阳性对照，另接种5管于真菌培养基（20~25℃），共培养14天。 判断结果： （1）阳性对照应在48~72h内有菌生长； （2）需氧菌、厌氧菌和真菌培养管应当澄 清并没有细菌生长； （3）如有1管浑浊并正是有细菌生长，应取2倍供试品重新试验。

24. 薄膜过滤法：取规定的供试品，加入0.9％的无菌NaCl溶液或其他适宜溶剂100 ml，混匀后通过装有孔径不大于0.45μm的薄膜过滤器，再用0.9％的无菌NaCl溶液冲洗至对阳性菌群正常生长，将需氧菌、厌氧菌培养基，真菌培养基以及阳性对照分别加到薄膜过滤器内。按照规定的温度下培养3~5天。 判断结果： （1）阳性对照应在24~48h内有菌生长； （2）需氧菌、厌氧菌和真菌培养管应当澄 清并没有细菌生长； （3）如有1管浑浊并正是有细菌生长，应取2倍供试品重新试验。

25. 热源或细菌内毒素检查： 热源－是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。 细菌内毒素－是由脂多糖组成的细菌细胞壁组分，是热源的主要来源。 检查方法 热源－家兔法 细菌内毒素－鲎试剂法

26. 家兔法： 取家兔3只，测定其正常体温后15 min内，自耳缘静脉缓缓注入规定剂量并温热至38℃的供试品，然后每隔30 min测量体温一次，共测6次，以6次中最高的一次体温（Tmax）减去正常体温（Tnor），即为家兔升高的体温（T升）。 判断标准 复试：如果有一只家兔T升≥0.6℃；如果3只家兔T升<0.6℃，但T升总和≥1.4℃ 合格：如果3只家兔T升<0.6℃，但T升总和<1.4℃；复试中T升≥0.6℃的家兔仅有一只并且8只家兔T升总和≤3.5℃

27. 不溶性微粒的检查 显微计数法：取样品25 ml，置于滤器中，缓缓抽滤至干，再用25 ml水洗涤并抽至干。用平头镊子将滤膜移至陪氏载片上，将载片置于显微镜下并放大100倍进行观察，检测有效过滤面积上的最长直径>10μm和>25μm的微粒数。

28. 结果判断 1、标示量≥100 ml的静脉注射液 每ml中>10μm不得超过12粒，含有>25μm不得超过2粒。 2、标示量＜100 ml的静脉注射液 每个供试容器中>10μm不得超过3000粒，含有>25μm不得超过300粒。

29. 片剂的一些特殊检查 片剂的含量均匀度检查 片剂的溶出度检查 片剂的释放度检查

30. 含量均匀度：是指小剂量的片剂、胶囊剂或注射 用无菌粉末等每片（瓶）的含量偏离标示量的程度，从1985版开始收载。 凡是检查含量均匀度的制剂再不检查重量差异

31. 含量均匀度的检查方法： ◆ 取供试品10片 ◆ 测定每片以标示量为100的相对含量X 求平均值X平、标准差S和差值A ◆ A+1.80S≤15.0合格 ◆ 判断 ◆ A+S >15.0不合格 A+1.80S >15.0, A+S≤15.0复试 ◆

32. 片剂的溶出度测定 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，难溶性药物均应作此项检查。凡是检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。 ◆ 转篮法－样品置于溶出度仪的转篮中 桨 法－样品放于容器中用搅拌桨搅拌 ◆ 小杯法－样品放入250ml烧杯中用搅拌桨搅拌 ◆

33. 转篮法 取六份样品置于溶出度仪的转篮中，将转篮降至1000 ml烧杯中，注入经脱气处理的溶剂900 ml，控制温度为37±0.5℃，按规定转速旋转到45 min时，在规定取样点取样，立即经≤0.8μm（0.45μm）的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。

34. 桨 法 基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入1000 ml烧杯中，启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经≤0.8μm的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。 小杯法 基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入250 ml园底烧杯中，加入经脱气处理的溶剂启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经≤0.8μm的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。

35. 结果判断 ◆ 测定每片的溶出量X及X平 ◆ 设定溶出限度值Q = 70%标示量 ◆ 如果有1片< Q，但≥Q-10%，并且X平≥Q 合格 ◆ 如果有1片< Q-10%，需复试 复试： 另取6片进行溶出度测定，如果12片中仅有1~2片< Q-10%，但是X平≥ Q，合格

36. 释放度检查 释放度：是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度－三种方法 缓释制剂和控释制剂 肠溶制剂 透皮贴剂

37. 1、缓释制剂和控释制剂的测定 所用设备同溶出度测定法，但必须有3个时间点取样，并立即0.8μm 的微孔滤膜过滤，测定每一片的释放量。 第一点在0.5~2.0 h取样，用于考察药物是否突释 ◆ 第二取样点为中间取样点，用于确定释药的特性 ◆ >75％ 第三取样点为最后的取样点，用于考察药品是否基本释放完全 ◆

38. 结果判断： 1、6片中每片各时间点测定的释放量按标示量计算应符合要求。 2、如果各时间点有1片不符合规定范围，但平均释放量符合规定，则合格。 3、在最后释放时，如果有1片低于规定的10％，但不低于20％，则另取6片进行复试。 4、所有的12片平均释药应符合规定，但最后释药量低于规定的10％的不得多余2片。

39. 2、肠溶制剂 先用0.1 mol/l的HCl为释放介质，取6片分别进行测试2 h，计算每片的“酸终释放度”，再以磷酸盐（pH 6.8)为介质，测定“缓冲液释放度”。 ◆ 酸终释放度≤10％标示量，若有1片>10％，但平均值≤10％标示量，合格。 ◆ 缓冲液释放度≥70％标示量，若有1片<70％且≥60％，但平均值不低于规定值，合格。 ◆ 若6片中有1片<60％， 但≥50％，则需要进行复试 ◆ 初复试中的12片如有2片<60％，但平均不低于规定时，合格。

40. 第三节：片剂和注射剂中药物的含量测定 糖类化合物 附加剂 硬脂酸镁 注射剂中的一些抗氧化剂 注射剂的油溶性溶剂

41. 淀粉 糊精 蔗糖 乳糖 糖类化合物 干扰氧化还原反应 1、避免使用强氧化剂滴定 2、应做阴性对照实验 3、更换其他测定方法

42. 硬脂酸镁 Mg2++EDTA容易生成较为稳定的络合物而干扰。通常采用酒石酸与Mg2+络合形成稳定的化合物而排除 C36H70O42-+HClO4发生化学反应，消耗滴定溶剂的量，干扰非水滴定。 通常采用有机溶剂萃取的方法 采用加草酸的方法 采用其他测定方法，如UV等 排除方法

43. 抗氧化剂 亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 硫代硫酸钠 焦亚硫酸钠 维生素C 加入掩蔽剂 加酸使其分解 加入弱氧化剂氧化 利用紫外吸收特性

44. 加入掩蔽剂 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠 碘量法、亚硝酸钠法、铈量法 丙酮或甲醛等掩蔽剂来消除干扰

45. 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠 加酸分解消除干扰 HCl、H2SO4 加入弱氧化剂来消除干扰 HNO3、H2O2 Na2SO3+H2O2=Na2SO4+H2O NaHSO3+H2O2=NaHSO4+H2O Na2SO3+2HNO3=Na2SO4+H2O+NO 2NaHSO3+4HNO3=Na2SO4+2H2O+H2SO4+4NO2

46. 利用不同的UV吸收特性来消除干扰 254、306 nm 254 nm

47. 注射用油的干扰排除方法： 1、有机溶剂稀释法 2、萃取法 3、柱色谱法 Solid-phase extraction SPE

48. 第四节：复方制剂分析 附加剂对测定的干扰 ◆ 各组分之间的相互干扰 ◆ ◆ 往往需要一定的前处理手段 往往需要更专属性的分析方法 ◆

49. 复方乙酰氨基酚片的含量测定 NaNO2法 容量法 色谱法 酸碱滴定法 碘量法

50. 高效液相色谱法 Analytical conditions Column: C18 ODS Mobile phase: MeOH-H2O-HAc=28: 69: 3 Wavelength: 275 nm Column temperature: 45℃ Flow rate: 2.0 ml/min