PATOGENEZE BRONCHI LN OBSTRUKCE ASTMA, CHOPN

1. PATOGENEZE BRONCHIÁLNÍ OBSTRUKCEASTMA, CHOPN Zuzana Humlová Ústav patologické fyziologie 1. LF UK

2. 1. ASTMA Definice dle GINA (Global Initiative for Asthma): Astma je chronické zánetlivé onemocnení dýchacích cest, kde hrají roli mnohé bunky (mastocyty, eozinofily, T-lymfocyty) a bunecné cástice. Chronický zánet je spojen s pruduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotu, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvlášte v noci nebo casne ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je casto reverzibilní bud spontánne nebo vlivem lécby.

3. Alergické astma = astma zprostredkované imunologickými mechanismy. IgE zprostredkované astma – IgE protilátky spouští jak okamžitou tak pozdní reakci. T-lymfocyty pozdní a opoždené reakce. Nealergické astma = neimunologické typy astmatu. Intermitentní x perzistující

4. Zánet navozuje obstrukci: akutní bronchokonstrikcí otokem steny dýchacích cest chronickou tvorbou hlenu prestavbou (remodelací) steny dýchacích cest

5. Rizikové faktory: individuální predispozice (genetické vlivy – 5. a 11. chromosom - atopie, bronchiální hyperreaktivita, pohlaví, rasa) okolní prostredí – expozice alergenum a profesním látkám, které zpusobí senzibilizaci, virové a bakteriální infekce, strava, kourení, socioekonomický stav a velikost rodiny, neurogenní vlivy

6. Bunky uplatnující se na chronickém alergickém zánetu 1. Eozinofilní granulocyty 2. Mastocyty 3. T-lymfocyty 4. Neutrofilní granulocyty 5. Bazofilní granulocyty

7. Histologie Histopatologické nálezy pri vyšetrení bioptických vzorku nemají jednoznacný vztah k prubehu onemocnení a zmene plicní funkce, nebot i prokazovaná bronchiální hyperreaktivita nekoreluje vždy s histologickým nálezem.

8. Zánetlivé zmeny vyvolávají: Akutní zánet Chronický zánet Remodelace dýchacích cest

9. Zmeny ventilacních parametru jsou prokazovány i u pacientu s adekvátní protizánetlivou lécbou x Trvale prítomná obstrukce dýchacích cest není prokazována u všech astmatiku.

10. Prestavba dýchacích cest = remodeling destrukce rasinkového epitelu dýchacích cest edém bronchiální steny stimulace proliferace fibroblastu depozice kolagenu v lamina reticularis bazální membrány hypertrofie hladkých svalu hyperplazie pohárkových bunek

11. Na remodelingu se podílejí Th2 lymfocyty (CD25+, produkce IL-4,13, 5, 6,10) antigen prezentující bunky mastocyty (tryptáza-tvorba angiotenzinu II z angiotenzinu I, hypertrofie hladkých svalu, histamin – profibrotický efekt) eozinofily (prodloužené prežívání v epitelu a submukoze, tvorí lipidy –PAF, LTC4,LTD4, LTB4, peptidy, cytokiny , TGF-a, TGF-ß, IL-1,3, GM-CSF, ECP)

12. alveolární makrofágy (produkce TNF-a, IL-6) bunky epiteliální (deskvamace epitelu, ztráta integrity, TGF-ß, IGF-1, KGF- ß, alterace diferenciace a proliferace epiteliálních bb., apoptóza) bunky endoteliální

13. myocyty (proliferace myocytu - po stimulaci IL-11, produkovaný mezenchymálními bunkami po stimulaci alergenem, PGDF, EGF, efekt gelatinázy A (MMP-2) a B (MMP-9), produkce IL-6,8, eotaxinu, PGE2, RANTES, MCP-1,2,3, exprese ICAM-1, VCAM-1, produkce NO, GM-CSF, IL-5) fibroblasty (aktivace fibroblastu, vznik myofibroblastu, uvolnení GM-CSF a TGF-ß, zvýšení prozánetlivé aktivity eozinofilu)

14. Subepitelové struktury: ztluštení bazální membrány vyšší depozice extracelulární matrix pod epitelem depozice kolagenu I., III., IV., V. a VII. V retikulární membráne zvýšená depozice proteoglykanu (lumican, biblycan, decorin, fibromodulin, hyaluron, versica) tenascin (odráží aktivitu chronického zánetu) fibronectin

16. Patofyziologické a klinické dusledky: u rady pacientu pak nemusí korelovat stupen remodelingu s bronchiální hyperreaktivitou remodeling muže korelovat s hladinou eozinofilu v periferní krvi, ale nekoreluje ani se stupnem bronchiální hyperreaktivity ani s délkou ci tíží astmatu pri delším prubehu zmen spojených s ukládáním kolagenu a fibronectinu se snižuje stupen bronchiální hyperreaktivity pokles FEV1 i pres lécbu není souvislost mezi ztluštením retikulární membrány a délkou trvání astmatu a poklesem FEV1 u dospelých

18. Eozinofily terminální bunky vyvíjející se z kostní drene pod vlivem GM-CSF, IL-3 a IL-5, který u cloveka aktivuje pouze eozinofily a bazofily eozinofily migrují krátce ve tkáních a procházejí do GIT mukózy, proces je regulován eotaxinem a usídlovacím strevním adhezivním receptorem a4ß7, který se váže na molekulu MAdCAM-1 exprimovanou ve strevní tkání ve tkáni prežití 2 týdny (strevní parazitózy)

19. eozinofilie v krvi není výsledkem migrace do tkání, ale je dána vlivem migratorních signálu z vaskulatury cílového orgánu IL-4, IL-13 indukují expresi VCAM-1, která se váže s velmi pozdním antigenem –4, receptorem eozinofilu a P- selektinem CC chemokiny typu eotaxinu, váží CC chemokinový receptor 3, pritahují eozinofily do tkání, kde prežívají delší dobu díky IL-5 (brání apoptóze) a GM-CSF

20. Mediátory uvolnované eozinofily: bazicke proteiny (MBP), kationický protein (ECP), peroxidáza, neurotoxin, sulfidované peptidické leukotrieny, PAF, GM-CSF, TGF-a, TGF-ß Degranulace eozinofilu – nejspíše pres Fc?, Fca, spolecne s adhezivním receptorem makrofágovým antigenem-1 – Mac-1

21. Cytokiny uplatnující se pri patogenezi astmatu IL-4 presmyk izotypu imunoglobulinu B lymfocyty k tvorbe IgE a IgG4 zvyšuje expresi VCAM-1 a sekreci hlenu inhibuje aktivaci Th1 a tvorbu IFN?

22. IL-13 indukce tvorby IgE a IgG4 aktivace žírných bunek zvyšuje bronchiální hyperreaktivitu a kontraktilitu hladkých svalu, narušuje diferenciaci cilií indukce eotaxinu, VCAM-1 potlacuje tvorbu prozánetlivých cytokinu

23. IL-5 produkován žírnými bunkami a Th2 lymfocyty, epiteliálními bunkami a eozinofily ovlivnuje proliferaci a diferenciaci B lymfocytu indukuje expresi IL-2R proliferacní a diferenciacní faktor pro eozinofily

24. IL-12 makrofágy, dendritické bunky, monocyty potlacuje tvorbu Th2 cytokinu a snižuje tak tvorbu IgE a IgG1 snižuje eozinofilii v periferní krvi a ve sputu

25. IL-10 široké pusobení imunosupresivní a protizánetlivé potlacuje expresi iNOS, COX2 potlacuje uvolnení IL-2, snižuje expresi MHCII. trídy, CD80, CD86 a CD32 na APC a tím i prezentaci alergenu, eotaxinu, RANTES,IL-5 korelace s tíží astmatu

26. IFN? u atopiku snížené hladiny pusobí stimulacne na Th1 bunky, inhibicne na Th2 nebulizovaný IFN? snižuje pocet eozinofilu v BAL, ale efekt není významný

27. TGF-ß remodeling indukce Fas receptoru na epiteliálních bunkách aktivace apoptózy, fagocytóza makrofágy, exsudace plasmy, fibroza

28. Klasifikace astmatu: A. Atopické (alergické) astma v kombinaci s alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, rodinná zátež prukaze spec. IgE protilátek, kožní a inhalacní testy B. Endogenní astma bez urcité známé príciny, casto u žen po prochlazení, obvykle refrakterní na terapii C. Námahové astma fyzické zatížení, provokujícím momentem i inhalace chemických substancí, chlad nebo horko D. Aspirinové astma typická triáda-nosní polypy, urtikarie a astma po aplikaci aspirinu další léky

29. E. Alergická bronchopulmonální aspergiloza aspergilus pusobí jako alergen vyvolávající u atopiku aspergilové astma nebo alergickou bronchopulmonální aspergilozu v RTG obraze patrné prchavé plicní infiltráty, zvýšená viskozita hlenu vede nekdy k tvorbe tzv. hlenových zátek, vznik bronchiektazií F. Gastroesofageální reflux reflektoricky navozený bronchospasmus G. Sinobronchiální syndrom kombinace sinusitidy s nosními polypy a astma H. Profesionální astma navozené inhalací a expozicí prumyslovým látkám CH. Astmatický ekvivalent v popredí suchý, dráždivý kašel, bez zretelných stavu dušnosti

30. Rozdelení dle tíže príznaku: Stupen 1. Intermitentní astma obcasné príznaky < než 1x týdne, krátké epizody zhoršení nocní príznaky 2x mesícne žádné príznaky mezi záchvaty PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita < 20%

31. Stupen 2. Lehké perzistující astma príznaky <1x denne, >1x týdne nocní príznaky > 2x mesícne exacerbace mohou narušovat aktivitu nebo spánek PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita 20-30%

32. Stupen 3. Stredne težké perzistující astma každodenní obtíže exacerbace ovlivnující aktivitu a spánek nocní príznaky > 1x týdne každodenní potreba úlevových léku PEF nebo FEV1 mezi 60- 80% n.h., variabilita > 30%

33. Stupen 4. Težké perzistující astma trvalé príznaky casté exacerbace omezená fyzická aktivita casté nocní príznaky PEF nebo FEV1 < 60% n.h., variabilita > 30%

34. Metody vyšetrení: Klinický obraz variabilní – sezónní, diurnální, námaha dušnost, kašel, pískoty, rýma fyzikální vyšetrení – normální, hyperinflace se zvucným poklepem, prodloužené exspirium, suché fenomeny, pulsus paradoxus, vtahování supraklavikulárních jamek, „tiché plíce“

35. Spirometrie stanovení dg, monitorace lécby, posudkové a preventivní úcely, predoperacní vyšetrení základní – vyhledávací – PEF (Peak Exspiratory Flow) index variability PEF=nejvyšší-nejnižší x 100 0,5 x (nejvyšší+nejnižší) FVC, FEV1, FEV1%FVC rozšírené – spirometrie, krivka prutok-objem, bronchodilatacní a bronchoprovokacní testy, pulsní oxymetrie, rhinomanometrie

36. Celotelová pletysmografie referencní metoda merení odporu, dovoluje merení dechové práce, compliance a bývá doplnena o DLCO izotermické podmínky, má 2 fáze- merení nitrohrudního objemu plynu a merení odporu dýchacích cest

37. Bronchomotorické testy bronchodilatacní testy – testy reverzibility bronchiální obstrukce salbutamol 200-400 ug, ipratropium 80 ug bronchokonstrikcní – bronchiální hyperreaktivity histamin 1g na 100 ml fyziol. roztoku, metacholin, acetylcholin, adenosin-5- monofosfát, NaCl

38. RTG normální, hyperinflace Bronchoskopie Endobronchiální biopsie – submukóza Bronchoalveolární laváž – fenotypicky se liší od periferní krve, exprimují CD69 Indukované sputum hypertonický fyziologický roztok pocty eozinofilu ve sputu korespondují s bronchiálními biopsiemi, BAL

39. ECP hodnoty odpovídaly symptomatickému skóre a neprímo úmerne PEF v indukovaném sputu signifikantní zánet –15 µg/l, kompemzované astma 23 µg/l Merení kondenzátu vydechovaného vzduchu LTB4, cysteinylové leukotrieny, NO –zvýšený u nelécených astmatiku, závisí na prutoku, cím nižší prutok, tím vyšší NO, proto konst. 50 ml/s Nízký NO u ciliární dyskinezy, cystické fibrózy, korelace s nálezy v biopsiích a s eozinofily ve sputu Krevní plyny

40. 2. CHOPN Definice dle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease): CHOPN je nemoc charakterizovaná omezením prutoku vzduchu v pruduškách (bronchiální obstrukcí), která není úplne reverzibilní. Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánetlivou odpovedí plic na škodlivé cástice a plyny.

41. Chronická bronchiální obstrukce kombinace poruchy malých dýchacích cest (obstrukcní bronchiolitida) a destrukce plicního parenchymu (emfyzém) chronický zánet – remodelace a zúžení malých dýchacích cest destrukce plicního parenchymu a zánet vedou ke ztráte spojení alveolu s malými dýchacími cestami snížení elastického napetí plic

42. Rizikové faktory faktory genetické (napr. defekt a1- antitrypsinu, ABO sekrecní stav, mikrozomální epoxidová hydroxyláza, glutathion S-transferáza, a1- antichymotrypsin, komplementární složka GcG, TNF- a, mikrosatelitová nestabilita), hyperreaktivita dýchacích cest, rust plic expozice tabákovému kouri, profesní prachy a chemikálie, znecištení ovzduší v zevním prostredí i v  místnostech, infekce, sociálne-ekonomické postavení

43. Bunky uplatnující se pri zánetu: Neutrofily v BAL i ve sputu aktivované neutrofily, nejsou však zvýšené v rezech z bronchu nebo plicního parenchymu v indukovaném sputu zvýšení myeloperoxidázy a lidského neutrofilního lipokalinu secernují proteázy- neutrofilní elastáza, katepsin G neutrofilní proteázy-3

44. Makrofágy produkce IL-8, LTB4, TNF- a T lymfocyty CD8+ uvolnování perforinu, granzymu B, TNF- a Eozinofily úloha nejasná, obvykle zvýšené pri akutní exacerbaci zvýšení ECP, EPO v indukovaném sputu Epiteliální bunky produkce zánetlivých mediátoru (eikosanoidy, cytokiny, adhezivní molekuly) E-selektin-prísun a adheze neutrofilu TNF- a, IL-8

45. Mediátory podílející se na patogenezi CHOPN: Leukotrien B4 silný chemoatraktant neutrofilu produkován makrofágy IL-8 selektivní chemoatraktant pro neutrofily secernován makrofágy, neutrofily a epiteliálními bunkami bronchu TNF- a aktivuje NF-?B, který aktivuje gen pro IL-8 ve sputu, bronchiálních biopsiích

46. Chemotaktický protein pro makrofágy-1 ( MCP-1) - prísun makrofágu do plic Zánetlivý protein makrofágu-1 (MIP-1) Zánetlivý protein makrofágu-1 a (MIP-1 a) GM-CSF - zvýšení behem exacerbace TGF-ß, EGF – remodelace bronchu Endotelin-1 – vazokonstrikce, chronická hypoxémie Neuropeptidy – substance P, VIP – vliv na funkci cév a sekreci hlenu Komplement – složka C5a- akumulace neutrofilu

48. Patogeneze CHOPN škodlivé cástice a plyny zánet kourení cigaret- stimulace makrofágu a epiteliálních bunek k tvorbe TNF- a, díle IL-8 a LTB4 naftové výfukové plyny, obilný prach nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami v plicích Laurell a Eriksson –1963 – deficit a1-antitrypsinu a emfyzém-

49. oxidacní stres peroxid vodíku, NO prímo merenými oxidanty, které se tvorí pri kourení cigaret isoprostan F2 a-III, marker oxidacního stresu v plicích, bronchokonstrikce zmeny v centrálních a periferních bronších, plicním parenchymu a cévách periferní bronchy jsou hlavním místem obstrukce centrilobulární forma emfyzému

50. zmeny zahrnují: hypersekreci hlenu poruchu funkce rasinek, obstrukci, hyperinflaci plic poruchu výmeny plynu – nejprve hypoxemii ( v dusledku nerovnomernosti ventilace a perfúze), následne hyperkapnii, plicní hypertenzi a cor pulmonale

52. Klasifikace tíže CHOPN: Stádium 0 – rizikové normální spirometrie chronické príznaky Stádium I – lehké FEV1/FVC < 70% n.h. FEV1> 80% n.h. Jsou anebo nejsou chronické príznaky (kašel, sputum)

53. Stádium II – strední FEV1/FVC < 70% n.h. 50% n.h. < FEV1< 80% n.h. Jsou anebo nejsou chronické príznaky (kašel, sputum, dušnost) Stádium III – težké FEV1/FVC < 70% n.h. 30% n.h. < FEV1< 50% n.h. Jsou anebo nejsou chronické príznaky (kašel, sputum, dušnost)

54. Stádium IV – velmi težké FEV1/FVC < 70% n.h. FEV1< 30% n.h. nebo FEV1 < 50% n.h. a respiracní selhání nebo klinické známky cor pulmonale

55. Metody vyšetrení: Klinický obraz anamnéza, fyzikální vyšetrení, inspekce, palpace, perkuse, auskultace Spirometrie, bronchodilatacní test a test reverzibility kortikosteroidem je-li FEV1 po bronchodilatacním léku < 80% n.h. a FEV1/FVC <70%, svedcí pro bronchiální obstrukci, která není úplne reverzibilní po dobu 6-12 ti mesícu pri lécbe inhalacními kortikosteroidy se FEV1 zvýší o 200 ml a o 15% pred lécbou

56. Skiagram hrudníku, CT, HRCT známky hyperinflace – oploštení bránice na bocním snímku, zvetšení retrosternálního prostoru, zvýšená transparence plic, rychlé ubývání plicního cévního recište Krevní plyny u nemocných s FEV1< 40% n.h. u pacientu s klinickým podezrením na respiracní insuficienci, selhání pravého srdce

57. Zhodnocení plicní hemodynamiky plicní hypertenze, cor pulmonale Hematokrit Screening deficitu a1-antitrypsinu CHOPN do 45 let

58. Rozdíly mezi astmatem a CHOPN