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造血干细胞移植基础知识

造血干细胞移植基础知识. 中山大学附属第三医院 血液科 刘加军 2008.10. 造血干细胞移植概念. 造血干细胞移植（ Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT） 是指经过大剂量放化疗清除患者体内的异常（肿瘤、免疫）细胞后，将造血干细胞移植给患者，使患者恢复正常造血的一种治疗手段。. 造血干细胞（ HSC） 的特点. 1.具有向多系统分化的特点： 红系 粒－单系 巨核系 淋巴系 2. 细胞表面标记： CD34 阳性. HSCT 的临床应用. 恶性血液病 ：如各种白血病等。

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造血干细胞移植基础知识

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  1. 造血干细胞移植基础知识 中山大学附属第三医院 血液科 刘加军 2008.10

  2. 造血干细胞移植概念 • 造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）是指经过大剂量放化疗清除患者体内的异常（肿瘤、免疫）细胞后，将造血干细胞移植给患者，使患者恢复正常造血的一种治疗手段。

  3. 造血干细胞（HSC）的特点 1.具有向多系统分化的特点： 红系 粒－单系 巨核系 淋巴系 2. 细胞表面标记：CD34阳性

  4. HSCT的临床应用 • 恶性血液病：如各种白血病等。 • 非恶性血液病：如再生障碍性贫血等。 • 遗传性疾病：如地中海贫血等。 • 自体免疫性疾病：如SLE、系统性硬化。 • 某些实体瘤：如淋巴瘤、乳腺癌等。

  5. HSC的造血环境

  6. HSC的分化模式图

  7. HSC的来源 • 骨髓中的造血干细胞 • 动员后的外周血干细胞 • 脐血中的造血干细胞 • 胎肝造血干细胞移植

  8. HSCT的分类 根据干细胞来源分为： • 骨髓移植（BMT）:传统的移植方式，国外。 • 外周血干细胞移植(PBHSCT):目前最常用。 • 脐血中的造血干细胞(UCHSCT)：儿童多用。 • 胎肝造血干细胞移植(FLHSCT )

  9. HSCT的分类 • 根据移植时预处理方式： 1. 清髓性移植：最多，强烈联合放化疗摧 毁受体的造血功能，有利于HSC的植入。 2. 非清髓性干细胞移植：亦称“小移植”， 降低放化疗强度的移植,主要靠植入的免疫 细胞杀死受者体内残留的白血病细胞。

  10. HSCT的分类 • 根据移植方式： 1.自体移植（Auto-HSCT）：多应用于淋巴瘤等，白血病较少，GVHD少，易复发。 2.异体移植（ Allo-HSCT ）：最多用，根治性，复发少，GVHD等并发症多。

  11. HSCT的分类 • 根据供者来源： 1.同胞供者HSCT：患者的同胞供者，HLA相和几率为1/4，临床最多用。 2.无血缘关系的HSCT：通过骨髓库寻找供者，HLA相和几率为1/5-10万。 3.单倍体移植：患者与子女或父母之间的移植。

  12. HSCT的现状 • 1955年E．D．Thomas和Joseph. F等开始进行人的骨髓移植研究 ，并获得成功， Thomas由此获得Nobel Prize.我国北京人民医院血研所陆道培等70年代后期开始. • 国外BMT仍较多用，而我国目前的主流是外周血干细胞移植(PBHSCT),即G-CSF动员后的干细胞移植。

  13. 骨髓移植的疗效: 国际移植登记处 AML Allo-BMT疗效 供者 HLA相同同胞 其他供者 移植时病情 CR1 C R2≥2 CR1 CR2≥2 例数 3424 883 275 372 3年生存率 60%±2% 40%±4% 43%±7% 32%±6% ALL Allo-BMT疗效 供者 HLA相同同胞 其他供者 移植时病情 CR1 CR2≥2 CR1 CR2≥2 例数 1549 1511 337 844 3年生存率 60%±2% 40%±4% 43%±7% 32%±6%

  14. HSCT的条件（1） 移植病房（隔离仓）：全环境消毒隔离，利用高效率气体微粒过滤器净化空气，达到绝对无菌。 中央空调温度和湿度： • 温度在22－25度，湿度60－65% • 以防止细菌繁殖。 物品必须经过消毒清洁后，再用于隔离病房。

  15. HSCT的条件（2） 饮食：病人的食物必须是无菌饮食，一般做熟后高压30分钟以上。 合适的供者：同胞或无血缘供者 白血病患者须达到CR后 患者的经济条件：关键之关键 移植医师的资格和经验：关键

  16. HSCT的条件(3)HLA相符的供受者 Locus Recommendation HLA-A Yes, allele level HLA-B Yes, allele level HLA-C Yes, allele level HLA-DRB1 Yes, allele level HLA-DQA1 and B1

  17. HSCT的流程（1） 供者的准备： • BMT须自体输血，移植时须全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后） • PBHSCT:外周血干细胞采集前须进行4-5天的动员，移植时采集至少108/kg个单个核细胞或至少106/kg 个 CD34 阳性的细胞（造血干细胞）。

  18. HSCT的流程（2） 受者入无菌室前的准备：各专科检查：口腔科、耳鼻喉科、皮肤科、精神科等，以评估身体状况，在最佳状时进行移植。 • 如以后生育：国外较多，精子或卵子的储存。 • 中心静脉导管的植入（亦可在入室后）。 • 在接受大剂量化疗后常有毛发脱落，因此，入室前必须干净剃发(眉毛、睫毛除外)。

  19. HSCT的流程（3） • 受者入室前胃肠预备：入室前口服各种抗生素及抗真菌药物清除胃肠道细菌及真菌，并一周前开始无菌饮食。 • 入室后与供者“同步化”, 即接受各种不同的预处理方案后，于预计的时间输注采集的干细胞液。

  20. 外周血干细胞移植 外周血造血干细胞移植（PBSCT），是指应用来源于外周血液中的造血干细胞使接受超大剂量化/放疗的患者重建造血和免疫功能的移植。除了干细胞来源不同外，其基本原理和程序与骨髓移植（BMT）完全相同。

  21. 外周血干细胞的动员 干细胞的动员的概念： 化疗或细胞因子治疗后补充外周血中造干 细胞的临床过程称为干细胞动员。 临床上主要用于造血干细胞移植。

  22. 影响干细胞动员因素 • 干细胞动员始于上世纪60年代 • 在稳定状态下人类外周血中存有很低水平的干细胞（1％左右）。 • 应用稳定状态下的外周血，在自体、同基因和异基因移植中，多数病例植入失败。

  23. 影响干细胞动员因素 • 70年代后期，发现在化疗后，病人循环中的干细胞水平有所增加。 • 80年代初期，To等报道白血病病人早期缓解时循环中有高水平的干细胞。

  24. 影响干细胞动员因素 • 上世纪Welte等发现使用人类G-CSF后，外周血干细胞水平明显增加。 • 目前在各种动员方案中均包含G-CSF • 临床上使用G-CSF已成为标准的动员方案。

  25. 干细胞归巢 • 外周血干细胞迁移并再定居于骨髓的过程称为归巢。移植后干细胞归巢是维持造血系统发展所必备的。

  26. 干细胞归巢和动员的调控 • SDF-1/CXCR4是干细胞归巢和动员的关键调控者。 • SDF-1称为基质细胞衍生因子-1，CXCR4是其受体，后者在干细胞表达。 • 动员的干细胞CXCR4表达下降。 • 干细胞归巢时其表面CXCR4表达升高。

  27. 干细胞归巢和动员的调控 干干细胞锚定在骨髓微环境，需黏附分子相互作用的激活，这种激活是受SCF和SDF－1、CXCR4调节的。动员需打断这种平衡。

  28. G-CSF应用后机体的变化 常用剂量： 3－6ug/kg/日,国外最多可10-15ug/kg/日. 在每次皮下注射G-CSF后的约3-6小时，有一CD34+细胞动员的高峰，这与G-CSF半衰期相平行。

  29. 将来有可能的某些动员因子 • 替代的动员因子：SCF • 新的药物：长效G-CSF 。AMD3100 （抑制SDF-1和其受体CXCR4结合）

  30. G-CSF应用后机体的变化 • G-CSF对采集物有多重作用，其不仅能增加中性粒细胞和单核细胞，也能增加T细胞（CD4和CD8）、NK细胞和B细胞。

  31. 外周血造血干细胞的采集 • 采集时间： 应用G-CSF后的+4和+5天外周血CD34+细胞达高峰。因此，多数的医院在临床应用G-CSF后，第4或第5天采集。

  32. 外周血干细胞的采集 采集方法：自动血细胞分离机（Baxter CS-3000 和COBE BCT-Spectra） 采集时间：自肘静脉采集大约3-4小时，循 环约10000毫升左右的血液。 测定供者CD34＋细胞水平：指导 PBSC采集 更准确，CD34＋细胞达到20～40106/L时 开始PBSC单采。

  33. 外周血造血干细胞的采集 干细胞的采集数量： 1.至少3-6108 个单核细胞/kg。 2.至少2-4106 CD34+ 细胞/kg。 干细胞采集后要尽快在24小时内静脉 输注病人。

  34. 外周血造血干细胞移植后G-CSF治疗 • 治疗时间： • 干细胞输注后当天或第二天 • 常用剂量： • 大多数医院：G-CSF 300ug，每日一次活或二次，直到恢复造血重建（白细胞>1109/L）

  35. 外周血造血干细胞移植后G-CSF治疗 • G-CSF作用 1.促进造血干细胞的自我增殖 2.促进粒细胞和单核细胞的分化成熟 3.促进机体免疫重建 4.增加体液免疫等功能

  36. 外周血干细胞移植的优缺点 ★造血及免疫功能重建或恢复快【移植的费用/效益之比优于骨髓移植？ 】 ★采集干细胞更安全 ★受肿瘤细胞浸润或污染的机会较少 ★潜在的抗残留病作用

  37. 外周血干细胞移植的优缺点 1.移植物抗宿主病（GVHD）： cGVHD: 2倍以上与BMT比较 2.PBSCT中T细胞多 3.造血功能的快速重建可减少感染的发生及严重程度，对GVHD有一定保护作用。

  38. 脐血移植简介 脐血移植是最近应用于临床的一种新的造血干细胞移植方法。由于脐血免疫细胞不成熟，因此对HLA匹配要求较低，为临床应用提供可用造血干细胞来源。但由于脐血中造血干细胞数量有限，目前脐血移植主要应用于体重小于40kg的儿童患者。脐血移植主要特点为造血恢复缓慢，尤其是血小板恢复正常水平需要3－6个月，GVHD的发生率低。儿童脐血移植临床疗效与骨髓移植相同。

  39. 脐血干细胞移植的优势 1.脐血移植GVHD的发生率明显较骨髓移植低； 2.非亲缘脐血移植对HLA配型的要求相对较低；可进行1－3个位点不合的移植，故与骨髓相比，其潜在的供者更多 3.脐血采集方便，来源丰富。

  40. 脐血移植的缺点： • 脐血中的细胞数目有限，因此对 成人应用受限； • 植入延迟，免疫恢复时间也较长。

  41. HSCT的预处理方案

  42. 预处理的目的 1.免疫摧毁 2.彻底清除瘤细胞 3.腾空骨髓

  43. 预处理的方法 常用方案举例: 1.TBI (8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg, 2天) 2. BuCy方案：Bu 4mg/kg/日×4天，60mg/kg/日×2天

  44. 举例：异基因外周血干细胞移植计划表 14/11~21/11：无菌饮食、泰利必妥、SMZco、无环鸟苷。 22/11~25/11（－7d~－4d）：开始预处理，白舒非54mg Q6h IVdrip×4天，使用前予康泉、地米、洛赛克预防呕吐。予丹参、TAD、阿波莫斯等护肝、预防VOD，入室前泰能1g Q8h×2d。 24/11（－4d）：供者开始用G-CSF,300ug IH,共5天。 25/11（－4d）：受者上午药浴入层流室，锁穿置管。 26/11~27/11（－3d~－2d）：开始CTX 3000mg/d，共2天。化疗前予康泉、地米、洛赛克。并予水化、碱化尿液、MESNA。开始ATG 300mg/天，维持12~16小时，共3天（－3d~－1d），初次使用予ATG 10mg于100ml NS滴注1小时。 28/11（－1d）：开始予环孢素A（250mg/d，持续24小时静脉滴注）预防GVHD，丙球5g qod。 29/11~30/11（0d）：输注干细胞，G-CSF 300ug/日。

  45. 举例： Allo-PBSCT 日程表 9/5 （周三）－8d 上午入层流室，经皮深静脉插管（PICC）。 10/5 （周四） －7d 开始预处理，白消安：55mg ，PO，Q6h。 11/5 （周五） －6d 白消安：55mg ，PO，Q6h。 12/5 （周六） －5d 白消安：55mg ，PO，Q6h。 供者干细胞动员：G-CSF 250ug ，IH，4：00 PM。 13/5 （周日） －4d 白消安：55mg ，PO，Q6h。 供者：G-CSF300ug，IH，8：00 PM。 14/5 （周一） －3d CTX ：3000mg ，Ivdrip。Mesna预防出血性膀胱炎。 供者：G-CSF 300ug，IH，8：00 AM。 15/5 （周二）－2d CTX ：3000mg ，Ivdrip 。Mesna预防出血性膀胱炎。 供者：G-CSF 300ug，IH, 8：00 AM。 16/5 （周三）－1d CSA： 150mg Ivdrip，Qd，持续24小时aGVHD。 供者：G-CSF 300ug，IH, 8：00 AM。 17/5 （周四） 0d 上午8AM第一次采集供者外周血干细胞，患者输注。 输注后G-CSF 300ug， Qd （或Bid）。 18/5 （周五） ＋1d 上午8AM采集供者外周血干细胞，第二次输注。

  46. 移植的并发症及其防治

  47. 一、消化道反应和处理 1.恶心、呕吐。5-羟色胺受体拮抗剂 2.口腔粘膜炎及溃疡。漱口，VB6， 碘甘油等 3.腹泻。止泻药数日即愈。

  48. 二、出血性膀胱炎 1.诊断：临床症状为血尿伴尿痛、尿急等刺激症状，尿细菌及真菌培养阴性。 2.预防：CY后美安解救；水化、碱化 3.治疗：水化、碱化；膀胱冲洗；严重者切除膀胱

  49. 三、间质性肺炎 1.诊断：临床症状为干咳，呼吸困难，低氧血症。胸片可见双侧对称性广泛肺浸润。 2.治疗：大剂量皮质激素

  50. 四、肝静脉阻塞综合症 1.诊断：血胆红素≥2mg/dl，再加上以下3项中的2项：（1）肝大且常为疼痛性,（2）腹水,（3）体重增加5%以上。 2.预防：小剂量肝素或者前列腺素E（20ug,bid,-8d~+28d） 3.治疗：组织纤溶酶原激活剂（rtPA）50mg/日 ，连用4天；对症：利尿，止痛

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