1 / 43

第十四章 疾病和衰老

第十四章 疾病和衰老. 掌握 单基因病和多基因病的特点； 熟悉 几种常见单基因病和多基因病的相关基因及分子病因； 熟悉 衰老的主要细胞分子水平特征； 了解 衰老与一些疾病的关系， 了解 衰老的几种学说，了解衰老的相关基因. 病因学. 几乎所有疾病都伴有基因 结构 或 表达 异常 遗传性：先天因素 基因病 单基因病常染色体显性 常染色体隐性 性连锁

gino
Download Presentation

第十四章 疾病和衰老

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 第十四章 疾病和衰老

  2. 掌握单基因病和多基因病的特点；熟悉几种常见单基因病和多基因病的相关基因及分子病因；熟悉衰老的主要细胞分子水平特征；了解衰老与一些疾病的关系，了解衰老的几种学说，了解衰老的相关基因

  3. 病因学 • 几乎所有疾病都伴有基因结构或表达异常 • 遗传性：先天因素 基因病 单基因病常染色体显性 • 常染色体隐性 • 性连锁 多基因病 染色体病 常染色体病 性染色体病 获得性： 后天因素

  4. 第一节 疾病的分子生物学 遗传性疾病特点： 垂直传递 生殖细胞突变 终身性

  5. 一、单基因病 符合孟德尔遗传方式 （一）血友病：X连锁隐性遗传病 血友病A：凝血因子VIII异常，男性发病1/5000 血友病B ：凝血因子IX异常，男性发病1/30000 血友病C ：凝血因子XI异常，犹太人

  6. 凝血过程 凝血因子、Ca++、磷脂、VitK • 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白

  7. 凝血因子FVIII • FVIII基因186kb、26个外显子、25个内含子 • FVIII蛋白2351个氨基酸 • X染色体长臂末端 • 突变类型多：40%倒位（重排），精子形成过程中 点突变，多错义突变，GC盒内。 缺失，可导致移码突变 插入，逆转录转座dscDNA 重复，重复序列不稳定

  8. （二）假肥大型肌营养不良症DMD • X连锁隐性遗传病，男性发病率1/3500 • DMD基因2400kb,79外显子 50-60%缺失突变，1/3为新生突变，可致移码突变 • DMD抗肌萎缩蛋白有3684个氨基酸，抗肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一

  9. 二、多基因病 • 遗传因素与环境因素相互作用的结果 • 不一定遵从孟德尔遗传规律 • 共显性：基因没有显性、隐性之分 • 微效基因：每个基因的性状效应较微小 • 积累效应：不同的微效基因通过累加作用形成一个明显的表型性状

  10. 数量性状：多基因遗传的性状，连锁变异 • 遗传易感性：遗传因素决定了患病的风险 • 易患性：遗传因素和环境因素共同决定了患病的可能性 • 遗传率：遗传因素（即致病基因）所起作用的大小（遗传率与患病率见p234） • 主效基因：起主要作用的致病基因

  11. 种类 • 肿瘤 • 免疫性疾病 • 心血管疾病 • 代谢性疾病 • 精神病

  12. （一）糖尿病 • 以“三多一少”为典型临床症状，以糖代谢紊乱为主，表现为持续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症的代谢性疾病 • 代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压等。

  13. DM-I • 胰岛细胞缺陷、胰岛素绝对不足 • 自身免疫性、特发性 • 特点 1、酮症倾向，症状较重，三多一少明显 2、通常幼年发现。亦可发现于任何年龄，遗传率高 3、血INS低值，C 肽接近0，INS抗体（ICA）常常阳性 4、C 肽是Ⅰ型重要诊断指标，。 5、依赖INS 治疗，也会产生INS抵抗。可能抗体ICA越来越多。 6、占人群0.28%，占糖尿病5-10%

  14. DM-I相关基因 • 胰岛细胞抗体ICA • 胰岛素抗体IAA • 人类白细胞抗原基因HLA：DQ型和DR 型。可用于预测预防DM-I。

  15. DM-II • 胰岛素抵抗为主，胰岛素相对不足 • 特点： 1、常40岁后发病。亦可发现于任何年龄。遗传倾向明显 2、症状较轻或缺如，通常逐渐发病。 3、多见 于肥胖者，肥胖率远高于Ⅰ型 4、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时） 5、血INS水平多数不低于正常，C肽不低，血脂常偏高。INS抵抗为其集中表现、是中心环节 6、占人群2。5%，占糖尿病80-95%，我国2-3千万。全球约一亿，人口的5%

  16. DM-II相关基因 • 胰岛素及其受体相关基因 • 信号转导相关基因 • 其他激素相关基因 • 糖转运及相关基因 • 糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等 • 脂代谢相关基因 • 线粒体tRNA基因

  17. 胰岛素信号转导（酪氨酸激酶途径） • 胰岛素 结合受体 激活受体酪氨酸激酶活性激活IRS-1 结合GRB 结合Sos 激活Ras 结合Raf-1 激活MEK 激活ERK 激活转录因子 糖原合成、葡萄糖分解关键酶表达 脂肪合成、胆固醇合成关键酶 使血糖下降,脂肪合成

  18. CO2+H2O+能量 食物中糖 + 合成肝糖原 肌糖原 — + + 肝糖原分解 血糖 — + 非糖物质 脂肪、核糖、氨基酸等 尿糖

  19. 糖类 葡萄糖 糖原 6-磷酸葡萄糖 6-磷酸果糖 3-磷酸甘油醛 3-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸 乙酰辅酶A 脂类 磷酸甘油 5磷酸核糖 脂肪 脂肪酸 酮体 胆固醇 乳酸 胆固醇酯 草酰乙酸 柠檬酸 延胡索酸 异 柠檬酸 琥珀酰辅酶A 酮戊二酸 磷脂 胆碱、鞘氨醇

  20. 特殊型（P239） • 妊娠型

  21. （二）高血压 1、单基因遗传性高血压 1）糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症 特点：高醛固酮、低肾素、盐敏感 病因：醛固酮合成酶基因突变，与11--羟化酶融合，调控区为11--羟化酶基因的调控区，表达异常高，且不受肾素、血管紧张素调节，只受促肾上腺皮质激素ACTH的调节，ACTH受糖皮质激素抑制。 2）盐皮质激素增多症 特点：低醛固酮、低肾素、盐敏感 病因：11--羟固醇脱氢酶Ⅱ基因表达异常，皮质醇不能转化为皮质酮，皮质醇增加，激活盐皮质激素受体

  22. 肾素血管紧张素系统

  23. 2、原发性高血压 内皮素ET：最强和持久的缩血管肽、平滑肌增 生 内皮素转换酶：前内皮素内皮素 eNO合酶：舒张血管，抑制平滑肌增 生 心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管

  24. 高脂蛋白血症 病因：载脂蛋白及其受体基因变异 • APOB 家族性apoB-100缺陷症： 与LDL受体亲和力下降 • APOE 家族性III型高脂蛋白血症（家族性高- 脂蛋白血症：不能与CM残体受体、LDL受体结合

  25. 合成三酰甘油 磷脂 胆固醇、酯 E 三酰甘油 磷脂 胆固醇酯 肝 肝、脂肪细胞等 B100 新生VLDL 肝LDL受体 HDL E C、E 三酰甘油 磷脂 胆固醇酯 胆固醇酯 磷脂 三酰甘油 胆固醇酯 脂蛋白脂酶 B100 B100 B100 IDL 成熟VLDL LDL VLDL、IDL、LDL代谢

  26. 合成三酰甘油 (90%) 磷脂 胆固醇酯 三酰甘油 磷脂 胆固醇酯 A B48 小肠黏膜细胞 新生CM HDL E C、E 三酰甘油 磷脂 胆固醇酯 胆固醇酯 肝 B48 脂蛋白脂酶 A B48 残余CM 成熟CM CM代谢 吸收

  27. 第二节 衰老的分子生物学

  28. 研究衰老的目的 • Add life into years ，and not years into life. • 给岁月以生气，而不是给生命以岁月

  29. 细胞衰老与整体衰老 • 细胞衰老导致整体衰老 • 但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、死亡不是衰老特征

  30. 衰老的细胞分子水平特征 1.有丝分裂后细胞的死亡是器官衰老标记 如神经元、心肌、骨骼肌，出生后不久分化而停止 分裂，完成生长期（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞的凋亡是其衰老核心问题 2.有丝分裂前细胞的周期延缓是老化指征 如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤 网状内皮系统的细胞，终生分裂

  31. 神经系统的衰老 • AD发病机制：AD病理特点为广泛的大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。现代细胞分子生物学认为，本病的发生与神经第质的缺陷有关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶的活性降低造成乙酰胆碱（Ach）显著低于正常，而这是由胆碱能传入神经元的渐进性凋亡所致。

  32. 1981,1982年Whitehouse 等对AD患者进行尸检后发现，AD患者的海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可达90%。

  33. 依据“胆碱能系统受损假说”设计的药物 乙酰胆碱转移酶、乙酰胆碱合成酶 胆碱酯酶  乙酰胆碱  80年代，针对AD药物治疗的主要依据是“胆碱能系统受损假说”，设计的药物如胆碱酯酶抑制剂毒蕈碱等均疗效不大；

  34. 根据胆碱能神经元广泛凋亡的假说制定预防和治疗AD方案根据胆碱能神经元广泛凋亡的假说制定预防和治疗AD方案 • 凋亡的主要机制涉及到核酸内切酶激活、断裂DNA，核酸内切酶的激活需胞内游离Ca2+增加，这是细胞毒性机制导致细胞凋亡或坏死的共同最后通路，很多证据表明衰老和AD时胞内游离Ca2+均明显增加，75岁后胞内增加的Ca2+浓度水平足以激活易感个体的凋亡相关基因，可能导致细胞毒性蛋白即淀粉样蛋白的表达，使神经元凋亡。推想维持细胞固有游离Ca2+浓度的正常可降低神经元凋亡率，从而治疗AD。据此设计的Ca2+通道阻滞剂尼莫地平（nimodipine, NMD）等确实可延缓AD进行性的记忆受损，而无明显的副作用，Ca2+通道阻滞剂类药物还有可能作为AD的预防用药。

  35. 衰老的特征 • 包涵物：脂褐素（膜残余）等“衰老色素” 堆集，在心肌细胞中每十年以总容积0.3%~0.6%递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物沉着 • 染色体： 衰老时DNA与组蛋白结合紧密，非组蛋白含量减少，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降，染色体模板 活性下降，转录活性下降，对DNA酶活性不敏感 • DNA：甲基化下降 • 胶原：单聚体下降，三聚体增加 可溶性胶原下降，不溶性胶原增加 交联与异常交联增加，形成交联后再交联——成熟交联键， 以 衰老交联键——组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程 度成正比，易与钙、脂质结合 • 酶、激素与物质代谢：

  36. 胶原结构的变化 青年人的螺旋纤维仅仅本组内交联，螺旋多肽间并不互相连接 随年龄增长，原胶原内两个螺旋多肽之间产生交叉键结合 原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子

  37. 最高寿命 • 成长期（达到生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性 • 推算人的最高寿命为100-150岁 • 女性寿命长于男性

  38. 衰老的理论——遗传控制与遗传损伤 • 交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老的巨大分子 • 自由基损伤学说：SOD和CAT转基因实验；自由基使Ca2+内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感 • 损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复能力与动物最高寿命有线性关系，裸露的线粒体DNA无修复能力，随年龄增加丢失碱基增加 • 细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡 • 端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低 • 基因控制学说：衰老基因？长寿基因？

  39. 4号染色体可能蕴藏着人类“长寿基因” 。 2001 Puca等跟踪观察137组年龄9l一109岁的长寿同胞(sibllt,gs)，308名长寿老人，发现他们的4号染色体D4S1564，(D代表DNA，D后的数字表示染色体号，s代表节段se~nlent，S后的数字表示微卫星在染色体上的编号)微卫星附近100~500个基因段有与众不同．蕴含”长寿基因”的可能性 • 1998Conos用SSH法筛选了8个衰老时相高表达基因

  40. p16基因 • 细胞衰老是生物衰老的基本单位，老年病的发病基础．童坦君等在国际上初步阐明了细胞衰老主导基因p16影响衰老进程的机制，以及它在衰老过程中高表达的原因． • 细胞衰老过程中p16基因表达比年轻时高10—20倍，在国际上纷纷认为它是细胞衰老主导基因。将其重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加快；又将其反义重组载体导入细胞，抑制p16表达．结果细胞增值能力增强与衰老表征出现减慢，DNA损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，可传代数增加20代，分析原因，发现抑制p16并未激活端粒酶，但可促进抑癌基因Rb蛋白的磷酸化，因此，抑制p16的延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因Rb蛋白因磷酸化而失活有关从而初步阐明了p16影响衰老进程的机制．

  41. p16基因

More Related