Pacing biventricolare: a quali pazienti è proponibile oggi? A quali in futuro?

1. Pacing biventricolare: a quali pazienti è proponibile oggi?A quali in futuro? 41° Convegno Cardiologia 2007Milano, 17-21 settembre 2007 Dr. Giuseppe CattafiS.C. Di Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione CardiacaDipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” A. O. Niguarda Ca’ Granda - Milano

2. Evidenze Numerosi studi randomizzati* hanno dimostrato che, nei pz con scompenso cardiaco sintomatico (NYHA III o IV) in terapia medica ottimizzata, CMD, FE35% e dissincronia ventricolare, la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT): • Migliora QoL, classe NYHA, capacità di esercizio • (6MWT, picco VO2, tempo di esercizio al treadmill) • Determina rimodellamento inverso del ventricolo sinistro • (  FE,  DTD,  VTD,  IM) *MUSTIC (NEJM ‘01) MIRACLE (NEJM ‘02) MIRACLE ICD (JAMA ‘03) CONTAK CD (JACC ‘03) COMPANION (NEJM ‘04)

3. Evidenze • Lo studio Care HF ha dimostrato che, nei pz con scompenso cardiaco sintomatico (NYHA III o IV) in terapia medica ottimizzata, CMD, FE35% e dissincronia ventricolare, • laterapia di resincronizzazione cardiaca (CRT): • Riduce la mortalità - 40% - 36% Mean Follow-up 29.4 months (range 18 to 42) CRT Deaths = 82 (20%) Medical Therapy Deaths = 120 (29.7%) • (CARE-HF - NEJM 2005) • (CARE-HF - ESC 2005)

4. Evidenze • Si è dimostrato che, nei pz con scompenso cardiaco sintomatico (NYHA III o IV) in terapia medica ottimizzata, CMD, FE35% e dissincronia ventricolare, • laterapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) riduce: • le ospedalizzazioni totali: - 76% * • le ospedalizzazioni per scompenso: - 52%** • * (Companion) Bristow, NEJM 2004 • ** (Care-HF) Cleland, NEJM 2005

5. Indicazioni alla CRT • Heart failre patients who remain symptomatic in NYHA classes III-IV despite OPT, with LVEF ≤ 35%, LV dilatation , normal sinus rhythm and wide QRS complex (≥ 120 ms). • Class I: level of evidence A for CRT-P to reduce morbidity and mortality. • CRT-D is an acceptable option for patients who have expectancy of survival with a good functional status for more than 1 year; Class I: level of evidence B. Resynchronization therapy using bi-ventricular pacing can be considered in patients with reduced ejection fraction and ventricular dissynchrony (QRS ≥ 120 ms) and who remain symptomatic (NYHA III-IV) despite optimal medical therapy to improve symptoms (Class of recomm. I, level of evidence A), hospitalizations (Class of reccom. I, level of evidence A) and mortality (Class of reccom. I, level of evidence B)

6. Prevalenza della FA in pazienti HF • La prevalenza della AF nei principali trial HF va dal 4% al 50% ed è funzione della classe NYHA

7. Linde et al., JACC 2002

8. 20 Patients with severe CHF prior AV Junction ablation and RV pacing performed for chronic AF • Leon et al., JACC 2002

9. Risultati + 44% + 29% NYHA EF (FU 6 months) (FU 6 months) ↓ LVEDD 6,5 % (p < 0,003) ↓ LVESD 8,5 % (p < 0,001) ↑ QoL 33 % (p < 0,001) Survival 17/20 (85%) at 17.3 ± 4.5 mths - 81% HOSPITALIZATIONS (FU 1 year) • Leon et al., JACC 2002

10. Evaluation of CRT in 263 consecutive pts, 96 with chronic AF and 167 in sinus rhythm • Evaluation of clinical and echo parameters at 3 and 12 months • Reverse remodeling defined as LV end systolic volume decrease ≥ 10% Delnoy et al., Am J Cardiol 2007

11. Risultati 82% 83% Ospedalizzazioni ↓ RS 90% (p<0,001) FA 84% (p<0,005) (p<0.01) Delnoy et al., Am J Cardiol 2007

12. Risultati Delnoy et al., Am J Cardiol 2007

13. Efficacy of CRT on • Ventricular Function • Exercise performance • Reverse remodeling in 162 pts with permanent AF: • 48 pts with rhythm control by drugs • 114 pts with AVJ ablation vs 511 pts in SR Gasparini et al., JACC 2006

14. Popolazione Baseline characteristics of SR and AF pts Baseline characteristics of AF pts with and without AVJ ablation Gasparini et al., JACC 2006

15. Risultati * *P< 0.001 * Gasparini et al., JACC 2006

16. SR AF with AVJ abl. AF without AVJ abl. Responders (p< 0,001) (p=0,001) 68% 18% Gasparini, JACC 2006

17. Considerazioni su CRT in pazienti con CHF e AF • Non vi sono dati consistenti dai trial randomizzati • I dati delle casistiche pubblicate depongono a favore della efficacia della CRT in questa coorte di pazienti, in cui i benefici sono sostanzialmente comparabili a quelli descritti nei pazienti in ritmo sinusale • Il lavoro di Gasparini aggiunge un dato importante: l’efficacia della CRT è subordinata alla preventiva ablazione della giunzione AV che garantisce una costante e regolare stimolazione biventricolare • Le recenti linee guida ESC considerano questi pazienti candidati alla CRT con indicazione di Classe IIa

18. Questioni Aperte • CRT nei pts con dissincronia meccanica con o senza dissincronia elettrica • CRT nei pts in Classe NYHA I/II • CRT nei pts con indicazione alla stimolazione (con o senza disfunzione ventricolare sinistra)

19. Questioni Aperte • CRT nei pts con dissincronia meccanica con o senza dissincronia elettrica • CRT nei pts in Classe NYHA I/II • CRT nei pts con indicazione alla stimolazione (con o senza disfunzione ventricolare sinistra)

20. CRT e Responders • La percentuale di pazienti che risponde alla terapia CRT varia da 60-70% nei diversi studi. • Il marker di dissincronia ventricolare utilizzato per la selezione di questi pazienti è QRS≥120ms • La dissincronia meccanica non è sempre accompagnata dalla dissincronia elettrica, e viceversa

21. 158 pts with HF and EF<35% QRS Duration and Mechanical Dyssynchrony 120<QRS<150 and LBBB 21 pts QRS>150 76 pts QRS<120 61 pts Ghio et al, EHJ 2004

22. 158 pts with HF and EF<35% QRS Duration and Mechanical Dyssynchrony 120<QRS<150 and LBBB 21 pts QRS>150 76 pts QRS<120 61 pts Ghio et al, EHJ 2004

23. 200 subjects studied by echocardiography with TDI • 67 patients had HF and narrow QRS (<120 ms); • 45 patients had HF and wide QRS (>120 ms); • 88 served as normal controls. Prevalence of systolic and diastolic asynchrony Yu et al., Heart 2003

24. CRT e Responders • L’assenza di dissincronia meccanica in pazienti con QRS largo potrebbe essere responsabile della mancata risposta alla terapia CRT. • Alcuni studi in corso, o appena presentati, studiano la possibilità di individuare parametri ecocardiografici che possano meglio selezionare i pazienti candidati alla CRT

25. Lo studio Prospect • 250 pz candidati a CRT secondo linee guida, valutazione ecocardiografica pre e post impianto. Follow-up minimo 6 mesi. Yu et al. AHJ 2005

26. Lo studio Prospect Conclusioni Ghio/Linde - Vienna, ESC 2007

27. 52 patients with severe HF and with echocardiographic evidence of interventricular and intraventricular asynchrony received biventricular pacing: • 38 patients with QRS duration >120 ms; • 14 patients with QRS duration <120 ms. Achilliet al. JACC 2003

28. Risultati NYHA CLASS 6 MINUTES WALKING TEST * * ** * * * EJECTION FRACTION LVESD * * * * ** ** FU duration [days]: 546 + 277 FU duration [days]: 546 + 277 FU duration [days]: 546 + 277 FU duration [days]: 546 + 277 493 +\ 264 493 +\ 264 493 +\ 264 493 + 264 565 + 282 565 + 282 565 + 282 565 + 282 * p<0,001 vs baseline ** p<0,01 vs baseline Group 1: large QRS Group 1: narrow QRS Achilliet al. JACC 2003

29. 33 pts (NYHA III/IV; EF ≤ 35%) with narrow QRS (<120 ms) and LV dissynchrony ≥ 65 ms on TDI (control group of 33 pts with wide QRS) Bleeker et al. JACC 2006

30. Narrow QRS pts at 6 months F-up * P<0.05 Bleeker et al. JACC 2006

31. 45 pts (NYHA III/IV; EF ≤ 35%) with narrow QRS (<120 ms) and no preselected by echo criteria dissynchrony and 331 pts with QRS> 120 ms Mean follow-up 28 months PACE 2007

32. Survival PACE 2007

33. Considerazioni su CRT e QRS stretto • I dati delle casistiche pubblicate mostrano come questi pazienti beneficino della CRT almeno quanto i pazienti con QRS largo, indipendentemente dalla presenza di dissincronia meccanica. • L’assenza di trial randomizzati non permette di trarre conclusioni definitive su questa popolazione.

34. Questioni Aperte • CRT nei pts con dissincronia meccanica con o senza dissincronia elettrica • CRT nei pts in Classe NYHA I/II • CRT nei pts con indicazione alla stimolazione (con o senza disfunzione ventricolare sinistra)

35. CRT Exercise Capacity MIRACLE ICD II e CONTAK CD ------NYHA Class III/IV----- NYHA Class I/II P=0.029 P=0.36 60 6 Min Walk Avg. Change (m) P<0.001 P=0.59 40 P=0.55 20 0 P=0.003 2 P<0.001 P=0.04 Peak VO2 Avg. Change (mL/kg/min) P=0.87 P=0.77 1 0.2 0.2 0.0 0.0 0.0 0 MIRACLE MIRACLE Contak CD Contak CD MIRACLE ICD NYHA III/IV NYHA I/II ICD II  Control CRT MIRACLE: NEJM 2002;346:1845-1853 MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 CONTAK CD, JACC. 2003 Vol 42, No. 8

36. CRT Effect on LV Structure at 6 Months MIRACLE ICD II e CONTAK CD ------NYHA Class III/IV----- NYHA Class I/II 10 0 LVEDV Avg. Change (mL) -10 -20 Not -30 P=0.06 P<0.001 Reported Not Reported -40 P=0.04 P<0.05 P=0.81 P=0.001 2 LVEDD Avg. Change (mm) 0 0 0 0 0 -2 -4 P=0.024 Not Reported -6 MIRACLE MIRACLE Contak CD Contak CD MIRACLE ICD NYHA III/IV NYHA II ICD II  Control CRT MIRACLE: NEJM 2002;346:1845-1853 MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 CONTAK CD, JACC. 2003 Vol 42, No. 8

37. CRT Effect on LVEF at 6 Months MIRACLE ICD II e CONTAK CD ---NYHA Class III/IV--- NYHA Class I/II 6 P=0.03 P=0.16 P=0.02 P<0.001 4 LVEF Avg. Change P=0.12 (Absolute %) 2 0 MIRACLE MIRACLE Contak CD Contak CD MIRACLE ICD Class III/IV Class I/II ICD II MIRACLE: NEJM 2002;346:1845-1853 MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 CONTAK CD, JACC. 2003 Vol 42, No. 8 Control CRT

38. Considerazioni MIRACLE ICD II e CONTAK CD • Dai risultati del MIRACLE ICD II e Contak CD, che hanno randomizzato 450pazienti in Classe Funzionale NYHA II, emerge che la CRT: • non migliora la capacità di esercizio e la qualità di vita • ma riduce le dimensioni del ventricolo sinistro

39. Aim of the analysis:Assess the effects of CRT in midly symptomatic patients (NYHA class II) with respect to patients with standard indications CRT in NYHA II patients: the InSync/InSync ICD Italian Registries. Results(mean FU 16 + 14 months) Progress in clinical pacing 2004 (Abstract)

40. Inclusion Criteria • NYHA Class II or I (previously symptomatic) • QRS  120 ms, • LVEF  40%, • LVEDD  55 mm, • without bradycardia, • with or without ICD indication, • on optimal medical therapy (OMT) • Primary Endpoint • HF Clinical Composite Response • Mortality • Worsening HF • Study discontinuation • Secondary Endpoint • Reverse Remodeling Linde et al. Am Heart J 2006

41. REVERSE Design Patient Selection Successful CRT Implant Randomized 2 1 CRT OFF (OMT or OMT+ICD) CRT ON (CRT+OMT or CRT+OMT+ICD) Patients and clinicians managing HF are blinded 1, 3, 6, 12 Months 1, 3, 6, 12 Months At 1 Year, all patients have CRT ON —continued yearly follow-up Baseline All receive implant attempt 1:2 randomization Linde et al. Am Heart J 2006

42. Inclusion Criteria • NYHA Class II or I (only ischemic) • QRS  130 ms, • LVEF  30% Primary Endpoint Combined all-cause mortality and HF events Moss et al. A.N.E. 2005

43. MADIT CRT: disegno dello studio Patient Selection Randomized 3 2 3:2 randomization CRT-D ICD only 1, then 3 Months until study closure 1, then 3 Months until study closure Moss et al. A.N.E. 2005

44. Considerazioni su CRT e CHF I/II Nei pazienti con insufficienza cardiaca in Classe Funzionale non avanzata, QRS largo e terapia medica ottimizzata, la CRT determina rimodellamento inverso e migliora in maniera significativa la funzione cardiaca. Questi risultati suggeriscono che la CRT possa prevenire l’evoluzione della cardiopatia e la progressione verso l’insufficienza cardiaca severa. In ogni caso, questi risultati devono essere confermati da futuri trials controllati e randomizzati prima di estendere l’indicazione a CRT in questa tipologia di pazienti.

45. Questioni Aperte • CRT nei pts con dissincronia meccanica con o senza dissincronia elettrica • CRT nei pts in Classe NYHA I/II • CRT nei pts con indicazione alla stimolazione (con o senza disfunzione ventricolare sinistra)

46. DAVID Trial The Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial Pacing or Ventricular Backup Pacing in Patients With an Implantable Defibrillator 506 Enrolled ICD indicated patients EF < 40% No indications for antibradycardia pacing No persistent or frequent, uncontrolled AF VVI - 40 bpm n = 256 DDDR-70 bpm n = 250 Maximal tolerated therapy for LV dysfunction and HF JAMA, 2002

47. Dual-Chamber Rate-Responsive Pacing (DDDR) Ventricular Backup Pacing (VVI) DAVID Trial: RESULTS Death or First Hospitalization for New or Worsened CHF 0.4 Relative Hazard (95% CI), 1.61 (1.06-2.44) 0.3 Cumulative Probability 0.2 0.1 0 0 6 12 18 Time, mo No. at Risk DDDR VVI 250 256 159 158 76 90 21 25 Median FU: 8.4 months (Range: 0-23.6 months) JAMA, 2002

48. 567 patients (76% of 742 MADIT II pts) 369 CumVP 0-50% (median VP 0,2%) 198 CumVP 51-100% (median VP 95,6%) Average Follow up 20 months hazard ratio 1.93; P = 0.002 Patients in MADIT II who were predominantly paced had a higher rate of new or worsened heart failure and were more likely to receive therapy for VT/VF. These results suggest the deleterious consequences of RV pacing, particularly in the setting of severe LV dysfunction. J Cardiovasc Electrophysiol. 2005

49. Considerazioni su disfunzione ventricolare e stimolazione La stimolazione ventricolare destra nei pazienti con frazione d’eiezione depressa determina dissincronia ventricolare e ha come conseguenza il peggioramento dell’insufficienza cardiaca

50. Randomized trial of DDDR versus VVIR pacing in SND 1339patients Baseline QRS < 120 ms Cum% VP>40% strong predictor of HF hospitalizations in DDDR. Cum% VP>80% strong predictor of HF hospitalizations in VVIR Circulation 2003