Оригинальные и генерические антибактериальные препараты – подход к выбору

1. Оригинальные и генерические антибактериальные препараты – подход к выбору Клинический фармаколог клиники РостГМУ, ассистент каф. фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ Якубенко С.В.

2. Россия, наряду с такими странами, как Индия, Китай, Вьетнам и др., является мировым лидером по количеству продаваемых воспроизведенных препаратов

3. *Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии //Remedium. 2003 № 7-8. С. 4-9 В Российской Федерации зарегистрировано более 17 000 наименований лекарственных препаратов 78%-95% из них являются аналогами оригинальных препаратов* Для сравнения: 25% - в США 35% - в Германии*

4. Оригинальный препарат Original (англ.) – первый, новый, истинный, прежде неизвестный, предшествующий, исходный… • Оригинальный препарат является первым в своем классе, произведен на основе разработки новых активных субстанций, химическая формула действующего вещества запатентована. • Патент и эксклюзивные права принадлежат компании-создателю. Действие патента распространяется на соответствующую территорию (страну) и ограничено определенным временным периодом. • Регистрируется на основании доказательных данных многоцентровых рандомизированных исследований.

5. Путь нового препарата из лаборатории в аптеку Регистрация 1 новый препарат Фаза 3 Пациенты: Сравнение со стандартным лечением 10.000 молекул Гомогенизация Биохимический синтез Фаза 2 Пациенты: Преклинические Исследования Изучение эффективности, безопасности Клинические исследования клетки Phase 4 Здоровые добровольцы Фаза 1 Изучение механизма действия, фармакокинетики органы 10 compounds Аптека ЭКГ животные АД

6. Оригинальный препарат = знания * труд На создание 1 препарата уходит 15 лет Регистрация Клинические исследования Преклинические исследования Интервал между синтезом химического вещества и его превращением в лекарство 1960е 1970е 1980е 1990е

7. Из 5-10 тысяч новых молекул только 1 становится новым препаратом

8. Клинические исследования В Европе документация для регистрации нового препарата состоит из 4 100 файлов и содержит 1 850 000 страниц Если поставить это все друг на друга – получите колонну высотой 230 метров Если выложить тропинку на земле – её длина составит 550 километров

9. "me-too''-препараты • "me-too''-препараты, которые также имеют оригинальную запатентованную молекулу, однако она близка по структуре к молекуле лекарственного средства - родоначальника класса. • Иногда превосходят оригинальное лекарственное средство по эффективности или безопасности, а иногда отличия бывают весьма условными, "маркетинговыми".

10. Генерик Generic (англ.) – общий, родовой, групповой • Генерики, т. е. "копии"оригинальных или "me-too''-препаратов, выходящие на рынок по истечении срока действия их патентов. • Выводятся на рынок под собственными торговыми наименованиями, или "брэндами” (например, ацикловир-Акри). • Преимуществом дженериков является сравнительно невысокая стоимость, которая объясняется тем, что создание и регистрация их не требует таких затрат, каких требует создание и испытания оригинального средства. • Прежде всего, не проводятся длительные клинические исследования, а близость свойств и терапевтических эффектов генерического и оригинального препаратов определяют в исследованиях фармацевтической и биологической эквивалентности.

11. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерикиантимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010 Особенности терминологии • Всемирная организация здравоохранения использует термин «мультиисточниковый препарат» • В США и Канаде под термином «генерик» понимается фармацевтически и терапевтически эквивалентныйоригинальному воспроизведенный препарат, обеспечивающий полную взаимозаменяемость. • В России "генериками" называют любые воспроизведенные лекарственные средства, независимо от их биоэквивалентности оригинальному препарату.

12. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ • Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов. • Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или всасыванию. Ляпунов Н.А. Разработка и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ. // Аптека online № 1 (422) 12 января 2004 г.

13. БИОДОСТУПНОСТЬ Биодоступность — это степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляется из лекарственной формы и появляется в системном кровотоке. Ляпунов Н.А. Разработка и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ. // Аптека online № 1 (422) 12 января 2004 г.

14. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичными.* Правила регистрации генериков допускают различия в их биоэквивалентности оригинальному препарату в 20%. *Ляпунов Н.А. Разработка и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ. // Аптека online № 1 (422) 12 января 2004 г.

15. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически такой же эффективный и безопасный, что и препарат, эффективность и безопасность которого установлены. Ляпунов Н.А. Разработка и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ. // Аптека online № 1 (422) 12 января 2004 г.

16. Когда можно говорить о идентичности двух веществ? Химическая эквивалентность Фармакокинетическая эквивалентность Фармакотерапевтическая эквивалентность В клинических исследованиях два вещества дают одинаковые результаты Для регистрации генерика в России проводить клинические исследования по фармакотерапевтической эквивалентности не обязательно

17. Сходство формы …. … не означает сходства содержания!

18. Вспомогательне вещества Требования к ним должны быть такими же, как и к активной субстанции. Основные требования касаются изучения реологических свойстврастворимости и кинетики растворения (dissolution), гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др. Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарственнго средства может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим проявлениям. Ляпунов Н.А. Разработка и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ. // Аптека online № 1 (422) 12 января 2004 г.

19. Проблема безопасности и эффективности генериков в антибактериальной терапии Борьба с инфекционными осложнениями — серьёзная проблема в лечении пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Адекватная стартовая антибактериальная терапия уменьшает летальность при тяжёлых инфекциях. Эффективность препарата — ключевой момент для спасения пациента. Применение генерических антибактериальных препаратов, которые не обладают достаточной доказательной базой, подтверждающей их эффективность и безопасность, может приводить к потере времени, возникновению осложнений и повышению риска летальности.

20. Исследование биоэквивалентности оригинального и воспроизведенных препаратов амоксициллина/клавуланата Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

21. Фармокологические кривые тестируемых образцов амоксициллина/клавуланата Были получены ,на первый взгляд, идентичные графики по всем параметрам, однако при статистической обработке данных выявлены достоверные различия. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

22. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерикиантимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010 При одинаковом среднем времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (2,04 + 0,99 ч; 2,08 + 0,83 ч и 1,96 + 0,90 ч) Стах тестируемых генериков оказалась достоверно ниже (А - 14,1 + 6,8 и В - 15,7 + 8,9), чем у оригинального препарата (16,1 + 8,8). Показатель "концентрация в плазме крови - время" подтвердил существенные различия между оригинальным (54,9 + 29,6) и воспроизведенными (А - 50,2 + 24,9; В - 51,9 + 25,4) препаратами. При сравнении фармакокинетических параметров отличия генериков А и В от оригинального препарата превысили 27,6 и 27,4% соответственно, а различия между ними оказались более 30%. Таким образом, изменение состава наполнителей АМП может изменить фармакокинетические параметры антибиотика, а следовательно, и терапевтическую эффективность.

23. Азитромицин В России зарегистрировано более 10 генериков азитромицина, при этом они имеют собственные названия. При сравнении фармацевтических свойств оригинального препарата и популярных в России генериков азитромицина выявлено, что: общее количество примесей в копиях в 3,1 -5,2 раза превышает таковое в оригинале, кроме того, генерики уступают оригиналу по показателю растворимости. Так, большая часть азитромицина должна растворяться за 20-30 мин. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

24. Сравнительная характеристика оригинального препарата и генериковазитромицина Следовательно уже на этапе растворения наблюдается явное несоответствие изученных генериков азитромицина оригинальному препарату Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

25. Цефотаксим Количество зарегистрированных в России генериков одного из наиболее часто применяемых в условиях стационара антибиотика - клафорана (цефотаксима) - составляет около 33 наименований. При этом общее количество примесей в тестируемых воспроизведенных препаратах в 30 раз выше, чем в оригинальном цефотаксиме. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

26. Количество примесей (твердых частиц) в оригинальном и воспроизведенных препаратах цефотаксима Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

27. Последствия применения некачественного цефотаксима!!! Твердые частицы, содержащиеся в генериках, могут в значительной степени нарушать микроциркуляцию в ишемизированных тканях, способствуя развитию у тяжелых больных респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

28. Тем не менее … Только в период с марта 2000 г. по сентябрь 2006 г. FDA одобрила 28 антибиотиков-генериков в сегменте парентеральных цефалоспоринов: • цефотаксима - 5 • цефазолина – 4 • цефуроксима – 2 • цефтриаксона – 14 • цефокситина - 3 Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

29. Цефтриаксон В России известны результаты исследования фармацевтической эквивалентности оригинального цефтриаксона и 34 его аналогов, доступных на европейском рынке. Установлено, что в 18 случаях качество препаратов не соответствовало Европейской и Американской фармакопеям, наблюдались: • нарушение стерильности (4 образца) • наличие примесей (5 образцов) • посторонних микрочастиц металла или волокон (8 образцов). Кроме того, выявлено 100 случаев отклонений показателей препаратов сравнения от стандартов компании, производящей оригинальный препарат. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

30. Кларитромицин В одной из публикаций профессор С. Nightingale (США) приводит данные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его генериков из 13 стран Азии и Латинской Америки. У 24 из 40 препаратов был превышен рекомендованный компанией Abbott трехпроцентный лимит посторонних примесей. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

31. Ципрофлоксацин Препаратов ципрофлоксацина в нашей стране зарегистрировано 50 (!) торговых наименований, и большинство из них доступно на рынке. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

32. Содержание активного компонента в сравниваемых препаратах ципрофлоксацина Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

33. Высвобождение активной субстанции ципрофлоксацина в 0,01М растворе солянной кислоты за 30 мин из препаратов различных производителей Значительных отличийв качестве сравниваемых препаратов нет, однако большинство отечественных генериков имеют субоптимальные (пограничные) характеристики по содержанию действующего вещества. В то же время препарат индийского производства вышел в "лидеры" по содержанию неизвестных примесей. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010

34. Жаркова Л.П., Козлов С.Н. Генерикиантимикробных препаратов: проблемы применения. // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза №9, 2010 В результате… По данным Росздравнадзора, в 2008 г. выявлено и изъято из обращения 406 торговых наименований 1074 серий недоброкачественных лекарственных средств, в т. ч. 60,8% отечественных и 39,2% зарубежных препаратов.

35. Существует ли? = ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ГЕНЕРИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ

36. ИДЕАЛЬНЫЙ ГЕНЕРИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ЕДИНЫЙ ПУТЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ЕДИНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ЕДИНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ГЕНЕРИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ СТАНДАРТНЫЙ НАБОР ДОБАВОК ЕДИНАЯ ДОЗА ОДИНАКОВАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА ОДИНАКОВАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ОДИНАКОВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ОДИНАКОВЫЙ ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

37. Как решить проблему генериков в России? Кардинальное решение - изменение законодательства, приведение его в соответствие с законодательством цивилизованных стран. Фармакологический комитет МЗ РФ выносит на обсуждение некоторые положения, том числе следующие: 1. «Реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям: обязательное изучение на российской популяции, определение параметров при длительном применении, исследование связи «доза — концентрация — эффект». На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15–20 до 10–15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами».

38. 2. «Для социально значимых лекарств необходимо разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке». «При социально значимых заболеваниях … необходимо исследование этой группы лекарств по всему спектру эквивалентности». • 3. «Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинических исследований лекарства-дженерика на больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего». • 4. «Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков в плане выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов». • 5. «При полном обеспечении населения России конкретным лекарством вопрос о регистрации очередного дженерика должен решаться отрицательно. Следует сократить сроки действия регистрации препарата при полном его отсутствии на фармацевтическом рынке или вовсе лишить компанию ранее выданного свидетельства».

39. Пока этого не произошло… Осуществлять мониторинг безопасности лекарственных средств в соответствии со статьей 64 главы 13 Федерального закона №61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств» и письмом от 02.12.2008 г. №01И-752/08 Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития .

40. Мониторинг безопасности лекарственных средств Заключается в выявлении всех случаев нежелательных побочных реакций лекарственных препаратов (побочных действий), в особенности серьезных нежелательных побочных реакций, таких как: смерть, госпитализация или ее продление, стойкая или выраженная нетрудоспособность/инвалидность, врожденные аномалии, развитие опухоли, а также в выявлении побочных действий, не отраженных в инструкции по применению лекарственного препарата, выявлении особенностей взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами и отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта.

41. Мониторинг безопасности лекарственных средств Регистрирование врачом при участии клинического фармаколога нежелательных побочных реакций или неэффективности лекарственных препаратов путем заполнения карты-извещения «Извещение о нежелательной реакции (НР) лекарственного средства или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта»

42. Мониторинг безопасности лекарственных средств Направление информации (карты- извещения) в региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств - Фармуправление МЗ РО по адресу: пр. Соколова , 18. телефон(факс): 263-32-87 Косяковой Наталье Владимировне.

45. Торговые наименования ванкомицина, представленные на фармацевтическом рынке в РФ

46. ОГРОМНОЕ КОЛИЧЕСТВО копий препаратов!!! Но следует помнить, что достоверные данные об эффективности и безопасности лекарственной терапии получены только в отношении оригинальных препаратов

47. Спасибо за внимание!