Strukturní chromozomové aberace

1. Strukturní chromozomové aberace

2. Strukturní chromozomové aberace • Změny struktury chromozomů • Karyotyp pacienta může, ale nemusí mít normální počet chromozomů – některé strukturní aberace souvisí s numerickými aberacemi. • Strukturní aberace je třeba odlišit od variant, které zpravidla nepředstavují riziko pro pacienta ani pro jeho potomstvo.

3. Rozdělení strukturních aberací • Podle původu • Podle počtu chromozomů • Podle toho, zda bylo nebo nebylo změněno množství genetického materiálu

4. Podle původu • Primární • Sekundární zlom reparace translokace

5. Podle počtu změněných chromozomů • Interchromozomové • V rámci 1 chromozomu • Intrachromozomové • V rámci 2 i více chromozomů např. delece např. translokace

6. Podle toho, zda bylo nebo nebylo změněno množství genetického materiálu • Balancované • zpravidla normální fenotyp • nebezpečí postižení potomstva • Nebalancované • parciální monozomie, parciální trizomie atd. • většinou abnormální fenotyp např. reciproká translokace např. nereciproká translokace: parciální trizomie parciální monozomie

7. Vznik strukturních aberací • Při reparaci chromozomových zlomů – interchromozomové přestavby většího rozsahu • Následkem nerovnoměrného crossing-overu – intrachromozomové přestavby malého rozsahu – mikrodeleční syndromy, eventuálně translokace X;Y • Blíže viz skripta Klinická cytogenetika I. – kapitola 12, str. 79 – 83

8. Mutagen schopný vyvolat zlom • = klastogen • Ionizační záření, UV-záření, velká část chemických mutagenů

9. Jednochromatidový a dvouchromatidový zlom G1-fáze G2-fáze Metafáze klastogen jednochromatidový zlom klastogen dvouchromatidový (chromozomový) zlom

10. normální reparovaný chromozom reparace reciproká translokace chromozomů reparace dicentrický chromozom (vzniká translokací dvou částí chromozomů obsahujících centromeru, acentrické fragmenty zpravidla zanikají) reparace

11. triradiál chromatidový zlom gap zlom dvouchromatidový (chromozomový) zlom kvadriradiál Zlomy a další strukturní přestvby

12. Vznik kvadriradiálu reparace kvadriradiál

13. Frekvence buněk se zlomy, popř. jinými přestavbami odpovídá dávce mutagenu • → Biologická dozimetrie • Monitorování účinku mutagenních látek v lidské populaci • Testy genotoxicity • genotoxicita = mutagenita

14. Vznik strukturních aberací • Při reparaci chromozomových zlomů – interchromozomové přestavby většího rozsahu • Následkem nerovnoměrného crossing-overu – intrachromozomové přestavby malého rozsahu • kryptické (submikroskopické) přestavby • Mikrodeleční, resp. mikroamplifikační syndromy, eventuálně translokace X;Y

15. chromozomy s rekombinovanými chromatidami párování homologických chromozomů (bivalent) crossing-over Crossing-over

16. A B C D A B C D A B C D A B C D A C D A B C D A C D nerovnoměrný crossing-over v profázi prvního meiotického dělení závěr prvního meiotického dělení A B C D A B B C D delece duplikace závěr druhého meiot. dělení deletovaný chromozom chromozom s duplikací A B B C D A B C D A B C D

17. Základní typy strukturních chromozomových aberací

18. původní chromozom deletovaný chromozom A A terminální delece B B A A C C B B C C A A intersticiální delece B B A A C C C C Delece

19. Deleční syndromy • syndrom Wolf-Hirschhorn - delece 4p • syndrom cri du chat - delece 5p • některé případy Turnerova syndromu (delece Xp nebo Xq) • mikrodeleční syndromy - intersticiální delece malých úseků různých chromozomů

20. syndrom Wolf-Hirschhorn

21. Deleční syndromy • syndrom Wolf-Hirschhorn - delece 4p • syndrom cri du chat - delece 5p • některé případy Turnerova syndromu (delece Xp nebo Xq) • mikrodeleční syndromy - intersticiální delece malých úseků různých chromozomů

22. Inverze invertovaný chromozom původní chromozom A A A A paracentrická inverze C C B B B B C C D D D D B B pericentrická inverze A A A A B B C C C C D D D D

23. Inverze chromozomu 10

24. místo spojení p- a q-ramének kruhový chromozom delece koncových segmentů původní chromozom Kruhový chromozom (ring)

25. Kruhový chromozom 7

26. Kruhový chromozom 7- parciální karyotyp

27. Translokace

28. tandemová translokace reciproká translokace robertsonská translokace (centrická fúze)

29. derivovaný chromozom Robertsonská translokace = robertsonská fúze = centrická fúze Translokace dvou akrocentrických chromozomů, splynutí centromer.

30. Izochromozom i(Xp) i(Xq) Normální rozdělení v anafázi Abnormální rozdělení – vznik izochromozomů Xp a Xq

31. Izochromozom X izodicentrický chromozom X robertsonská translokace? nebo robertsonská translokace izochromozom izodicentrický chromozom morfologicky velmi podobné nebo zcela stejné

32. Fragilní místa • Nebarvitelné úseky na chromozomech • Nejde zpravidla o chromozomové přestavby, ale o změnu na úrovni DNA (expanze repetitivních tripletových sekvencí) • Často je lze vizualizovat jen za zvláštních kultivačních podmínek: • Např. folát senzitivní fragilní místa (lze zjistit jen při kultivaci v médiu s nízkým obsahem folátu anebo s antagonisty folátu – tj. fluorodeoxyuridinem nebo metotrexátem)

33. Marker chromozomy • SMCs (Small Marker Chromosomes) • Supernumerary chromosomes • Malé, nadpočetné chromozomy, jejichž původ nelze běžnými cytogenetickými metodami identifikovat • Fenotyp může ale nemusí být ovlivněn – záleží na rozsahu markeru. • Původ markeru lze identifikovat jen molekulárně cytogeneticky.

34. 47,XY,+mar

35. 47,XX,+mar

36. Markery mohou být • malé kruhové chromozomy • malé monocentrické chromozomy • malé dicentrické chromozomy • izodicentry, resp. pseudoizodicentry

37. Praktikum

38. V genetické poradně byl vyšetřen kojenec pro psychomotorickou retardaci, kulatý měsíčkovitý obličej, hypertelorismus a epikanty. Nápadný byl zvláštní pláč dítěte. Lékař doporučil kromě jiného také vyšetření chromozomů pacienta. Posuďte předložený karyotyp, stanovte chromozomový nález a diagnózu pacienta.

39. Terminální delece krátkých ramének chromozomu 5 46,XY,del(5)(p15.2) zjednodušený zápis: 46,XY,del(5p)

40. Syndrom cri du chatcat cry syndromsyndrom kočičího křiku

41. Mladým, zdravým rodičům se narodilo dítě s typickými projevy Downova syndromu. Klinický genetik doporučil nejdříve vyšetření chromozomů dítěte a poté nechal vyšetřit i jeho rodiče. Otec měl normální karyotyp.Posuďte předložený karyotyp dítěte a jeho matky a stanovte chromozomový nález. Lze tímto cytogenetickým vyšetřením potvrdit diagnózu Downova syndromu? Fotografie 1 (karyotyp dítěte)

42. der(14;21) Robertsonská translokace chromozomů 14 a 21translokační forma Downova syndromu

43. 46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21starší zápis 46,XY,t(14;21)

44. Karyotyp matky Fotografie 2 (karyotyp) balancovaná robertsonská translokace chromozomů 14 a 21

45. 45,XX,der(14;21)(q10;q10)starší zápis 45,XX,t(14;21)

46. Riziko pro další těhotenství Chromozomová konstituce matky-přenašečky: M. Down Trizomie 14 Monozomie 21 Normální karyotyp Přenašeč Monozomie 14 Teoretické riziko 1/3 … 33% Empirické riziko 8 – 10% Prenatálně letální

47. Zdravým rodičům se narodilo dítě postižené Downovým syndromem. Klinický genetik doporučil nejdříve vyšetření chromozomů dítěte a poté nechal vyšetřit i jeho rodiče. Otec měl normální karyotyp (46,XY). Posuďte předložený karyotyp dítěte a jeho matky, stanovte chromozomový nález a riziko pro příští těhotenství. Jak se toto riziko liší od předchozího případu? Fotografie 3 – karyotyp dítěte

48. der(21;21) Robersonská translokace dvou chromozomů 21Translokační forma Downova syndromu

49. der(21;21) 46,XY,der(21;21)(q10;q10),+21starší zápis: 46,XY,t(21;21)

50. der(21;21) Karyotyp matky Fotografie (karyotyp) 4 balancovaná robertsonská translokace dvou chromozomů 21