NORADRENERJ İ K D İ SFONKS İ YON

1. NORADRENERJİK DİSFONKSİYON -NA tüm vücudun aktivite düzeyini ve canlılığı arttıran bir katekolamin nörotransmiterdir. -Gün boyunca en fazla aktif olan nörotransmiterdir. -NA anksiyeteyi, öğrenmeyi ve psikolojik canlılık gibi haz fonksiyonlarını içeren lokus seruleus (LC) ve adrenal medüllada en yoğundur. Buralardan beynin pek çok bölgesine yolaklarla dağılır. -NA primer olarak öğrenme ve bellek, mizaç ve duygulanım, uyku ve uyanıklık siklusunun regülasyonu, sıkıntı, nosipersepsiyon, güçlendirme ve ödülleme sisteminde rol oynar.

2. NORADRENERJİK DİSFONKSİYON -NA’in canlılık etkisi (arousalite), postsinaptik bir inhibitör veya disinhibitör nörona inhibitör etkisi nedeniyle olabilir. -NA reseptörleri adrenerjik reseptörlerdir. Hem sinaptik otoreseptör ve hem de postsinaptik reseptör olarak ortaya çıkarlar. -Noradrenalin (NA)in son ürünlerinden olan metil hidroksifenil glikol (MHPG)’ün yıkım ürünü vanil mandelik asit (VMA) in akut şizofreni hastalarında normal kişilere göre anlamlı yükselme göstermediği, ancak remisyondaki şizofreni hastalarına göre daha bir farklılık gösterdiği bildirilmektedir.

3. NORADRENERJİK DİSFONKSİYON -Sistem bir seri NAerjik reseptörlerden başlar: 1- α NAerjik reseptörler: Asıl olarak limbik sistemde yer alırlar. Kortikal projeksiyonlarda da bulunurlar. α-1 reseptörleri---------- postsinaptik α-2 reseptörleri---------- presinaptik 2-ß NAerjik reseptörler: Asıl olarak inhibitör doğada olup, kortikal projeksiyonlarda ve serebellumda bulunurlar. • α ve ß reseptörlerin tümü ikincil haberci aktivasyon olan siklik adenosin monofosfata (c-AMP) bağlanırlar .

4. NORADRENERJİK DİSFONKSİYON -Literatürde BOS ile ilgili olarak yapılan 32 çalışmadan 11’inde şizofreni hastalarında NA düzeylerinin yüksek olduğu belirtilmektedir. -Geç diskinezisi olan şizofreni hastaları diğer hastalara göredaha yüksek BOS NA düzeyine sahiptirler. -Ağır ve paranoid olan hastalardada daha yüksek NA düzeyi saptanmıştır.

5. Kognisyonda Noradrenalinin Rolü -Merkezi NAerjik sistem 2 farklı projeksiyona sahiptir: 1- Seks ve yeme-beslenme davranışı ile ilgili olan (Ventrolateral tegmental hücrelerde) 2- Bazı bilişsel işlevlerle ilgili olan (Locus seruleus hücrelerinde)

6. Şizofrenide Noradrenerjik Reseptörler -Şizofreni hastalarının bir kısmında (paranoid tipte), NA hiperaktivasyonu ve buna primer mi yoksa sekonder mi olduğu pek belliolmayan α-2 reseptör duyarlılığında azalma söz konusudur.

8. GLUTAMAT VE RESEPTÖRLERİNİN ŞİZOFRENİDEKİ ROLÜ

9. Bir Nörotransmitter Olarak Glutamat-1 Aminoasit(aa) nörotransmitterler beyinde en fazla bulunan nörotransmitterlerdir. -Memeli beynindeki en bol ve en önemli eksitatör amino asit glutamattır ve tüm sinapsların %40’ı tarafından kullanılır. -Ayrıca aspartat, N-asetilaspartilglutamat (NAAG), sisteat ve homosisteat da eksitatör nörotransmitterlerdir. -Glutamat, presinaptik nöron terminallerinde glukoz ve glutaminden sentezlenir ve sinaptik veziküllerde depolanır. Sinaptik aralığa salınarak reseptörlerle etkileşir.

13. Bir Nörotransmitter Olarak Glutamat-2 -Glutamat reseptörleri içinde en iyi bilineni ve en karmaşık olanı N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörüdür. -NMDA iyonotropik bir reseptördür.Hücreyi depolarize eder. -Glutamat sistemi, 100’den fazla farklı reseptör tipini kapsar ve bunlar iki ana grupta toplanır. -İyonotropik -----NMDA, AMPA (GluR-1-2-3-4), kainat reseptörleri (Glu-R5-6-7 ve Ka1, Ka2) -Metabotropik---- mgluR---3 grup reseptör sistemi var.

14. Glutamatın Fizyolojik İşlevleri -Glutamat reseptörleri neredeyse beyindeki her nöronda yerleşiktir. -Glutamaterjik ileti ayrıca özellikle dopaminerjik ve GABAerjik sistemlerle karşılıklı ilişki içindedir. Glutamatve psikopatoloji; Glutamat sistemiyle ilişkilendirilen en önemlipsikopatolojiler eksitotoksisite ve şizofrenidir.

15. Şizofreni ve Glutamat-1 -Dopamin teorisinin eksiklikleri, serebral korteksin şizofrenide oynadığı role ilgiyi artırmıştır. Onun iki esas nörotransmitteri ise glutamat ve GABA’dır. -BOS’da glutamat konsantrasyonlarının düşük bulunmasıyla şizofrenide NMDA reseptörlerinin hipofonksiyonu gündeme gelmiştir.

16. Şizofreni ve Glutamat-2 -Şizofrenide görülen gri madde azalmasının, NMDA reseptörlerince yönetilen nörotoksisitenin bir sonucu olduğu ileri sürülmüştür. -Hepsi de NMDA reseptör antagonisti olan fensiklidin (melek tozu olarak bilinen uyuşturucu madde), ketamin (disosiyatif anestezik) ve MK-801 gibi maddelerin şizofreninin hem pozitif hem de negatif belirtilerini taklit eden bir psikoza yol açtıkları gözlenmiştir .

17. Görüntüleme Çalışmaları -Fonksiyonel görüntüleme çalışmaları da, şizofreni hastalarında bilişsel işlemler sırasında frontal korteks ve hipokampusu aktive etmede yetersiz kaldıklarını ortaya koymaktadır. -Manyetik rezonans spektroskopi çalışmalarında prefrontal korteks, hipokampus ve temporal lob’da, nöronal bütünlüğün işareti olan NA seviyelerinin azaldığı bulunmuştur.

18. Diğer Nörotransmitterlerle Olan Etkileşimler -Dopamin hipotezine göre dopamin aktivitesindeki artış sanrılar ve varsanılardan, -Azalmış kortikal dopamin işlevi de negatif şizofreni belirtilerindensorumludur. -Subkortikal seviyede dopamin ve glutamat arasında karşılıklı bir antagonizmadan bahsedilmektedir.

19. MONOAMİN ENZİMLER

20. Monoamin Enzimler Şizofreni etiyolojisinde monoamin enzimlerle ilgili olarak Transmetilasyon hipotezi geliştirilmiştir. Bu öngörüyle irdelenen monoaminler şunlardır:  -Dimetoksifentilamin (DMPA) -Adrenokrom -N-dimetiltriptamin (DMT) -S-adenozilmetionin (SAM) -Metionin Adenozin Transferaz (MAT) -Tirozin Hidroksilaz (TH) -Dopamin Beta Hidroksilaz (DBH) -Katekolamin-O-metil transferaz (COMT) -Monoamin oksidaz (MAO)

21. Transmetilasyon Hipotezi Endojen adrenerjik bileşiklerin anormal transmetilasyonu ile oluşanpsikoaktif maddelerin şizofreniye nedenolabileceği ileri sürülmüştür. Bugün gelinen noktada bu monoaminlerle yapılan çeşitli araştırmalarda; -MAT enzimi değeri şizofreni hastalarında düşükbulunmuş. -TH enzimi 3 aydır ilaç kullanmayan şizofreni hastalarında, İlaçkullananlara ve kontrollere göre daha yüksek bulunmuş. -DBH enziminin aktivitesinin şizofrenide azaldığı ve özellikle paranoidalt grupta bu bulgunun daha belirgin olduğubildirilmiş.

22. Transmetilasyon Hipotezi -COMT enzimi aktivitesinin (eritrosit membranına bağlı) kronik şizofreni hastalarında kontrollere göre daha yüksek olduğu gözlenmiş. Ayrıca kronik şizofreni hastalarında görülen agresyon ve homisidal davranışın, düşük COMT aktiviteli grupta daha fazla olduğu saptanmış. -Şizofreni etiyolojisinde suçlanan dopamin, serotonin ve noradrenalin gibi transmitterlerin metabolizmasından sorumlu olan MAO enzimi ile ilgili bazı araştırmalarda, paranoid alt grupta, işitsel varsanıları olanlarda, pozitif aile öyküsü bulunanlarda ve geç diskinezi geliştiren hastalarda azalmış MAO aktivitesi bildirilmiştir.

23. NÖROPEPTİDLER -MSS işlevlerini yürütmekle görevli peptidlerin prekürsörü durumunda olan, hipotalamus ve hipofiz kaynaklı hormonlar. -Nöropeptidlerdeki bozukluğundeğişik işlevlerin yanı sıra davranış alanlarında bozulmaya neden olabileceğidüşünülmektedir. Nöropeptidler: 1-Endojen opiat sistemi (endorfinler) -Pro-opiamelanokortin (POMC) -Proenkefalin A sistemi (prototipik enkefalinler) *met-enkefalin *lö-enkefalin -Proenkefalin B sistemi (dinorfinler ve alfa neoendorfinler) 2-Kolesistokinin 3-Taşikininler (P Maddesi, Nörokinin A ve B) 4-Nöropeptid Y 5-Sekretinler 6-Nörotensin 7-Ürokortin

24. Endorfinler -Opiat antagonisti naloksanla yapılan bir çalışmada psikotik semptomlarda, özellikle işitsel varsanılarda geçici bir düzelme gözlenmiş, başka çalışmalar desteklemediği için bu tür hastalara “Naloksan duyarlışizofreni alt grubu” denilmiştir. -Yine morfinlezaman zaman iyileşmeler sağlandığı gözlenerek “beta endorfin”leyapılan bir çalışmada, uzun süreli izlemde psikotik bulgularda azalma saptanmıştır.

25. Endorfinler(devam) -Ayrıcagama endorfin’in bazı beyin bölgelerinde DA üzerinde inhibisyon, alfa endorfin’in ise ters yönde etki gösterdiği gözlenmiştir. Yine gama endorfine bazışizofreni hastalarının kötü yanıt verdikleri, bazılarının ise tam remisyona girdiklerini saptayan çalışmalar vardır. -Sonuçta gama endorfinlerin endojen antipsikotik bir ajan gibi rol oynadıkları, bazışizofreni hastalarında gama endorfin eksikliğinin psikotik süreci başlatabileceği, ancak bazı hastalarda da gama endorfin fazlalığı bulunduğu şeklinde çelişkili veriler söz konusudur.

26. Kolesistokinin (CCK) -Özellikle Nuc.Accumbens ve diğer limbik alanlarda DA ile yan yana ko-transmitter olarak bulunur. CCK-------A—B—C olmak üzere 3 tipi bildirilmiştir. • CCK-A reseptörleri DA salınımı üzerine kolaylaştırıcı bir etki gösterirken, • CCK-B reseptörleri DA turnoveri üzerine inhibitör bir etkiye sahiptir. • CCK ve CCK agonistleriyle, antagonistleri şizofreni tedavisinde antipsikotik ilaç olarak kullanılmışlardır, ancak etkileri tartışmalıdır. -CCK’nın Tip 2 şizofrenide bazı beyin bölgelerinde azaldığı belirtilmiştir. -Antipsikotiklerin uzun süreli uygulaması frontal korteks ve mezolimbik bölgelerdeki CCK reseptör sayısını arttırır.

27. Kolesistokinin (CCK) Bu bulguların gelişimsel hipotez ile bağlantısı nasıl kurulabilir? Şizofrenide etiyolojik role sahip olduğu düşünülen bir lezyon, korteks afferentlerinin gelişimi için hayati önem taşıyan CCK hücrelerini tahrip edebilir. Böyle bir tahribin parahipokampal ve prefrontal korteksteki pre-alfa ve pre-beta katmanlarında var olduğu bildirilmiştir. CCK reseptörü taşıyan piramidal hücre kaybı, nükleus akkümbens üzerindeki stimülasyonun kaybolmasına neden olarak bu bölgedeki DA salınım ve kullanımını azaltıp, DA konsantrasyonunu artırır. Bu son bulgu da şizofrenideki mezolimbik DAerjik hiperaktivasyona uyar.

28. Taşikininler P maddesi nörokinin-1 (NK1), NK2 ve NK3 reseptörlerine bağlanır. • P maddesinde primer bir artış olduğu gösterilmiştir. Ancak P Maddesi subtantia nigradaki nöronlardaDA ile birlikte de bulunduğu için, bu artışın hiperdopaminerjik aktiviteye de bağlanabileceği belirtilmiştir. • DA sentezinde rolü olan tirozin hidroksilaz aktivitesi ile P maddesinin artışının pozitif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Haloperidol ve Pimozid gibi antipsikotikler MSS’de P maddesinin aktivitesini düşürmektedirler.

29. Aminoasitler ve GABA Nörotransmitter olarak aminoasitler Glutamat: MSS’de ana eksitatör madde. Aspartat:Kendine özgü tanımlanmış reseptörü yoktur. Glutamatın bazı reseptörleriyle ilişkisi olduğu düşünülmektedir. Taurin: İmmatür beyinde daha konsantredir. Nöronal eksitabiliteyi inhibe ettiği izlenimi vermektedir. Glisin: Başta beyin sapı ve spinal kordda olmak üzere bir Transmitterolarak iş görür. MSS’de de bulunur. Tüm dokularda proteinlerin bazı peptidlerin ana öğesidir. Glutamatın etkisini artırdığı saptanmıştır.

30. Aminoasitler ve GABA Nörotransmitter olarak aminoasitler Fenil alanin: DA prekürsörleri olarak, hiperdopaminerjik aktivasyon nedeniyle zaten dolaylı olarak olaya katılır. Fenil alanin(k.c.de)__F.a.hidroksilaz__Tirozin___tirozinhidroksilaz___ L-Dopa__ Dopa dekarboksilaz___Dopamin___dopamin beta hidroksilaz___Noradrenalin Şizofrenide DA’den NA’e dönüşümü gerçekleştiren Dopamin Beta Hidroksilaz aktivitesinin azaldığı tespit edilmiştir.

31. Aminoasitler ve GABA • Nörotransmitter olarak aminoasitler Fenil alanin yüksekliğiyle seyreden fenilketonüri hastalığında psikotiktablo ortaya çıkabilmesi bunu desteklemektedir. İlk kez 1935’debir FKÜ hastasının ailesinde 6 psikoz olgusu bildirilmiştir. Serin’in aşırı miktarda verilmesi duyarlı bireylerde psikotik tablo, aynı gruba verilen LSD benzeri indolaminler ise bazı kişilerde aralıklı psikotik ataklar yaratmıştır. Destekleyici bir gözlem porfirili psikotik hastaların nöbetleri sırasında serin salınmasında artış saptanmasıdır.

32. Aminoasitler ve GABA GABA • GABAerjik nöronlar beyindeki egemen nöronal hücre topluluklarındanoluşur ve GABA içermeyen herhangi bir nöral devre yoktur. • GABA-A ve GABA-B olmak üzere 2 reseptörü vardır. • GABA hipotezi ilk kez 1972 yılında, GABA ve dopaminin etkilerinin çifttaraflı olduğu gözleminden yola çıkılarak, şizofrenide GABA sistemindebir hasar olduğu varsayımıyla öne sürülmüştür. • Şizofrenide GABA’erjikfonksiyondaki bir eksikliğin DAerjik aktivitede bir artışa nedenolabileceğini akla yakın kılan çalışmalarda, şizofreni hastalarında,GABA’nın sentezinde rol alan enzim olan GAD (glutamik asitdekarboksilaz) aktivitesinde önemli ölçüde azalma bildirilmektedir.

33. Aminoasitler ve GABA -Normal kişilerde plazma aa seviyesi ileBOS’da NA’nin son ürünü olanMHPG (3-metoksi 4-hidroksi feniletilglikol) seviyeleri arasında var olankorelasyon, şizofreni hastalarında bulunmamaktadır. -Aalerle ilgili başka bir bakış da psikotik hastalarda kan-beyin bariyerindebozulmadan söz eder. Normal bireylerde yaşla birlikte yavaşyavaş gerçekleştiği bilinen, BOS/Serum albumin oranındaki artışın şizofrenide dahagenç yaşlarda gözlendiği bildirilmiştir. -Şizofrenide BOS HVA değerleriyle genişlemiş ventriküller arasında negatif bir korelasyon olduğu bildirilmiştir.

34. Aminoasitler ve GABA Sonuçta, ventrikül genişlemesine neden olacak beyin hasarının aa transportsisteminde de bozulmaya yol açtığı ve BOS’daki aadeğerlerini yükselttiğisöylenebilir. Bu ilişki, bir beyin hasarının söz konusu olduğu ALS veParkinsongibi hastalıklarda da gözlenmiştir. Ve bu ilişkinin hatırda tutulmasının“progresyon gösteren ventrikülergenişlemeli şizofreni” olgularınınizlemi ya dagidişatınınöngörülmesinde faydalı olacağı düşünülmüştür.  Yine Çöliak Hastalığı ile şizofreni arasındaki bağlantı ilgi çekicidir. Her iki hastalıkta glutenden kısıtlı diyetin iyi gelmesi ve glutenden yüksek diyetin psikotik belirtileri alevlendirmesi ile bu iki hastalığın coğrafik arkadaşlığı,araştırmacıları ortak predispozan faktörler aramaya itmiş; anlamlı bir sonuç olarak, Çöliak hastalarının % 66-88’inde bulunan HLA-B8 antijeninin dezorganize şizofreni hastalarında da bulunduğu gösterilmiştir.

35. PROSTOGLANDİNLER VE ŞİZOFRENİ -Prostoglandinlerin MSS üzerine hem depresan hem de uyarıcı etkilerivardır. Özellikle PGE’nin adrenerjik sinir uçlarından NA salınımını inhibeettiği bildirilmektedir. Şizofrenide prostoglandin reseptörduyarlılığında bir azalma söz konusudur ve antipsikotik tedavi ile budurumdeğişmemektedir. -Prostoglandinlerle yapılan yerine koyma tedavilerindepsikotik semptomlarda belirgin gerileme gözlenmiştir. -Ayrıca prostoglandinlerin diskineziyi azaltmaları, PGE-1’in antidopaminerjik etkisine bir kanıt niteliğindedir.

36. BÜYÜME HORMONU GH’un salınımı üzerine DA, NA, 5-HT, Ach ve GABA gibi nörotransmitterler etkilidirler. Şizofrenide dopamini uyaran ya da artıran apomorfin ile yapılan uyarılmış GH salınımıyla ilgili çalışmalarda,apomorfine körelmiş kortizol cevabı, erkek hastalarda apomorfine körelmiş GH cevabı, GH cevabının hastalarda kışın daha düşük olması gibisonuçlar açıklanmıştır. Şizofreninin ortaya çıkışı ve seyrindeki belirgin cinsiyet farklılıkları için nöroendokrin bir temel açıklanmış ve bazı endokrin bozukluklarla birlikte şizofreni görülmesi sıklığının yanı sıra, şizofreni tedavisinde kullanılan antipsikotik ilaçların bazı endokrin yan etkiler ortaya çıkarmasına da dikkat çekilmiştir. Bir kolinesteraz inhibitörü olan pridostigmine GH cevabı araştırılmış ve şizofreni hastalarında anlamlı düzeyde yüksek olmasına karşın, bu ilişkinin şizofreniye özgü olmadığı düşünülmüştür.